Conţinut
- Cum funcționează inhibitorii PCSK9?
- Inhibitorii PCSK9
- Studii clinice cu inhibitori PCSK9
- Efecte secundare cu inhibitori PCSK9
- Inhibitori PCSK9 în perspectivă
De atunci (așa cum se întâmplă adesea cu medicamentele noi, foarte apreciate), acest entuziasm inițial a fost temperat de experiență, iar clinicienii au dezvoltat așteptări mai realiste pentru inhibitorii PCSK9.
Două studii clinice majore au arătat acum beneficii definitive atât pentru Repatha (evolocumab), cât și pentru Praluent (alirocumab) în reducerea evenimentelor cardiovasculare majore. Ca răspuns la problemele legate de stabilirea prețurilor, producătorii de medicamente au redus, de asemenea, prețurile acestor medicamente și au extins programele de reduceri, făcându-le mai accesibile.
Cum funcționează inhibitorii PCSK9?
Inhibitorii PCSK9 sunt anticorpi monoclonali care se leagă și inhibă o enzimă de reglare a colesterolului numită proprotein convertază subtilisină / kexin 9 "(PCSK9). Prin întreruperea enzimei PCSK9, această clasă de medicamente poate reduce semnificativ nivelul circulant al colesterolului LDL. Funcționează ca acest:
Suprafața celulelor hepatice conține receptori LDL, care leagă particulele LDL circulante (care conțin colesterol LDL) și le elimină din sânge. Atât particulele LDL, cât și receptorii LDL sunt apoi mutați în celulele hepatice, unde particulele LDL sunt despărțite. Receptorii LDL se întorc apoi la suprafața celulelor hepatice, unde pot „prinde” mai multe particule LDL.
PCSK9 este o proteină reglatoare care se leagă și de receptorii LDL din celulele hepatice. Receptorii LDL legați de PCSK9 nu sunt reciclate înapoi la suprafața celulei, ci sunt defalcate în interiorul celulei.
Prin urmare, PCSK9 limitează capacitatea ficatului de a elimina colesterolul LDL din fluxul sanguin. Prin inhibarea PCSK9, aceste noi medicamente îmbunătățesc în mod eficient capacitatea ficatului de a elimina colesterolul LDL din circulație și de a reduce nivelul LDL din sânge.
Când se adaugă un inhibitor PCSK9 la terapia cu statine în doze mari, nivelurile de colesterol LDL sunt conduse în mod obișnuit sub 50 mg / dL și adesea la 25 mg / dL sau mai puțin.
Inhibitorii PCSK9
Când a fost descoperită proteina de reglementare PCSK9 la începutul anilor 2000, oamenii de știință au recunoscut imediat că inhibarea acestei proteine ar trebui să ducă la reducerea substanțială a nivelului de colesterol LDL. Companiile medicamentoase s-au lansat instant într-o cursă pentru a dezvolta inhibitori PCSK9.
Este impresionant faptul că acest efort concentrat a dus atât de rapid la dezvoltarea și aprobarea inhibitorilor eficienți ai PCSK9. Ambele medicamente disponibile - Repatha, dezvoltate de Amgen, și Praluent, dezvoltate de Sanofi și Regeneron - sunt anticorpi monoclonali. Avantajul unui anticorp monoclonal este că este proiectat să aibă un efect numai asupra proteinei țintă (PCSK9 în acest caz) și, teoretic, cel puțin, nicăieri altundeva.
Ambele medicamente disponibile trebuie administrate prin injecție subcutanată (cum ar fi terapia cu insulină) și se administrează o dată sau de două ori pe lună.
Studii clinice cu inhibitori PCSK9
Studiile clinice timpurii au fost efectuate cu evolucumab (studiile OSLER) și cu alirocumab (studiile ODYSSEY), concepute pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea acestor medicamente noi.
În aceste studii, peste 4.500 de pacienți ale căror niveluri de colesterol s-au dovedit a fi dificil de tratat au primit unul sau altul dintre aceste medicamente. Pacienții au fost randomizați pentru a primi fie un inhibitor PCSK9 împreună cu un medicament statin, fie un medicament statin singur. Rețineți căniciun pacient nu a fost tratat numai cu inhibitorul PCSK9. Toți participanții la studiu au primit statine.
Rezultatele din toate aceste studii au fost similare - colesterolul LDL a fost redus la pacienții cărora li s-a administrat un inhibitor PCSK9 cu aproximativ 60%, în comparație cu grupurile de control tratate numai cu statină. Aceste studii timpurii nu au fost concepute special pentru a măsura îmbunătățirile rezultatelor cardiovasculare, dar rezultatele observate la persoanele randomizate pentru a primi un inhibitor PCSK9 păreau promițătoare.
La sfârșitul anului 2016, studiul GLAGOV a arătat că, la 968 de persoane cu boală coronariană (CAD) care au fost randomizate la tratament fie cu evolocumab plus o statină, fie cu o statină singură, cei care au primit evolocumab au experimentat (în medie) o reducere de 1% a volumului a plăcilor lor aterosclerotice - un rezultat destul de favorabil.
Primul studiu major conceput pentru a evalua rezultatele clinice pe un inhibitor PCSK9, studiul FOURIER, a fost publicat la începutul anului 2017. Acest studiu amplu a înscris peste 27.000 de persoane cu CAD și le-a randomizat din nou pentru a primi evolocumab plus o statină versus o statină singură. După un timp mediu de urmărire de 22 de luni, rezultatele clinice din grupul cu evolocumab au fost îmbunătățite semnificativ din punct de vedere statistic, deși doar într-o măsură modestă. În mod specific, riscul unui atac de cord a fost redus cu 1,5%, riscul de a avea nevoie de terapie medicală invazivă, de asemenea, cu 1,5% și riscul de accident vascular cerebral cu 0,4%. Incidența decesului nu a fost redusă semnificativ. Deși este probabil ca amploarea beneficiului clinic să se îmbunătățească odată cu perioadele mai lungi de urmărire, documentarea cu siguranță a acestui lucru va dura încă câțiva ani.
În noiembrie 2018, rezultatele studiilor ODYSSEY-OUTCOMES au fost publicate pentru alirocumab: cercetătorii au descoperit în cele din urmă că riscul evenimentelor cardiovasculare recurente a fost mai mic în rândul celor care au primit alirocumab decât în rândul celor care au primit placebo.
Efecte secundare cu inhibitori PCSK9
În studiile clinice cu inhibitori PCSK9, majoritatea pacienților au avut cel puțin unele efecte secundare - în principal reacții cutanate la locul injectării, dar reacțiile adverse au inclus și dureri musculare (similare cu efectele secundare ale statinelor) și probleme neurocognitive (în mod specific, amnezie și afectarea memoriei). În studiile inițiale, acest din urmă efect secundar a fost observat la aproximativ 1% dintre pacienții randomizați la un inhibitor PCSK9.
Incidența problemelor cognitive, deși este scăzută, a ridicat unele semne de atenționare. Într-un sub-studiu al studiului FOURIER, nu au existat diferențe semnificative în funcția cognitivă între persoanele care au primit evolocumab plus o statină, în comparație cu persoanele care au primit o statină singură. Cu toate acestea, rămâne întrebarea dacă conducerea nivelurilor de colesterol la niveluri foarte scăzute pentru o perioadă lungă de timp poate crește riscul de declin cognitiv, indiferent de medicamentele utilizate pentru a face acest lucru. Din nou, este necesară urmărirea pe termen mai lung pentru a trece mai bine la această întrebare importantă.
Inhibitori PCSK9 în perspectivă
Inhibitorii PCSK9 se pot dovedi într-adevăr o descoperire majoră în tratarea colesterolului și în reducerea riscului cardiovascular. Cu toate acestea, în ciuda entuziasmului exprimat de mulți cardiologi, ar trebui să păstrăm lucrurile într-o perspectivă adecvată pentru moment.
Primul, în timp ce rezultatele cardiovasculare cu aceste medicamente noi par a fi îmbunătățite semnificativ (în studii relativ pe termen scurt), amploarea îmbunătățirii de până acum nu este foarte mare. Urmărirea pe termen mai lung va fi necesară pentru a vedea cu adevărat beneficiul pe care îl produc aceste medicamente și, în special, dacă acestea vor oferi în cele din urmă un beneficiu de mortalitate pe termen lung.
Al doileaLa fel ca toate „medicamentele de designer” moderne (medicamente personalizate pentru o țintă moleculară specifică), inhibitorii PCSK9 sunt încă scumpi. Utilizarea lor, cel puțin în primii ani, va fi aproape sigur limitată la persoanele care prezintă un risc foarte ridicat și al căror risc nu poate fi redus substanțial cu statinele, cum ar fi persoanele cu hipercolesterolemie familială.
Al treilea, în timp ce se vorbește despre aceste medicamente ca un substitut pentru terapia cu statine, ar trebui să reținem cu atenție că studiile clinice de până acum le-au folositpe lângă statine, și nu în loc de statine. Deci, de fapt, nu avem date clinice care să ne spună dacă se pot dovedi a fi înlocuitori viabili ai statinelor.
Al patrulea, în timp ce profilul de siguranță al medicamentelor PCSK9 pare până acum promițător, rămân întrebări deschise; în special, dacă conducerea colesterolului la niveluri foarte scăzute pentru o perioadă lungă de timp se poate dovedi cel puțin parțial contraproductivă, în special în ceea ce privește funcția cognitivă.
Un cuvânt de la Verywell
Inhibitorii PCSK9 sunt o nouă clasă de medicamente care scad colesterolul, care sunt foarte eficiente în reducerea colesterolului, cel puțin atunci când sunt asociați cu un medicament statinic. S-au dovedit a fi de mare ajutor la persoanele cu colesterol dificil de tratat și, cu cele mai recente studii clinice, nu mai există incertitudine cu privire la cât de bine și la cât îmbunătățesc rezultatele clinice.