Conţinut
Oncogenele sunt gene mutante care pot contribui la dezvoltarea cancerului. În starea lor nemutată, toată lumea are gene care sunt denumite proto-oncogene. Când proto-oncogenele sunt mutate sau cresc în număr (amplificare) din cauza deteriorării ADN-ului (cum ar fi expunerea la agenți cancerigeni), proteinele produse de aceste gene pot afecta creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulei și pot duce la formarea a unei tumori maligne.Există multe controale și echilibre, iar dezvoltarea cancerului necesită cel mai adesea mutații sau alte modificări genetice atât în oncogene, cât și în gene supresoare tumorale (gene care produc proteine care fie repară, fie elimină celulele deteriorate).
Cum provoacă Oncogene cancerul
Cancerul apare cel mai adesea atunci când a serie a mutațiilor din proto-oncogene (care le determină să devină oncogene) și a genelor supresoare tumorale, rezultă o creștere necontrolată și necontrolată a unei celule. Cu toate acestea, dezvoltarea cancerului este mult mai ușor de înțeles, analizând diferiții pași și lipsa de reglementare care apare în timp.
Proto-Oncogene și Oncogene
Proto-oncogenele sunt gene normale prezente în ADN-ul tuturor. Aceste gene sunt „normale” prin faptul că joacă un rol important în creșterea și divizarea celulelor normale și sunt deosebit de vitale pentru creșterea și dezvoltarea fătului în timpul sarcinii.
Aceste gene funcționează ca un plan care codifică proteinele care declanșează creșterea celulară. Problema apare atunci când aceste gene sunt mutate sau activate mai târziu în viață (dacă devin oncogene), unde pot duce la formarea unei tumori canceroase.
Cele mai multe oncogene încep ca proto-oncogene normale. Proteinele produse de oncogene, însă, diferă de cele produse de proto-oncogene prin faptul că nu au funcții de reglare normale.
În timp ce produsele (proteinele) produse de proto-oncogene sunt supuse prezenței factorilor de creștere și a altor semnale pentru stimularea creșterii celulare, produsele oncogene pot duce la creșterea celulelor chiar și atunci când aceste alte semnale nu sunt prezente. Ca rezultat, celulele încep să depășească celulele normale din jur și formează o tumoare.
Moduri de activare (Cum devin proto-oncogene Oncogene)
Există mai multe moduri în care proto-oncogenele normale pot fi activate (modificate), astfel încât acestea să devină oncogene. Procesul poate începe atunci când agenții cancerigeni (agenți cauzatori de cancer) din mediul înconjurător provoacă o mutație sau amplificarea unui proto-oncogen.
Studiile efectuate pe animale au arătat că agenții cancerigeni chimici pot provoca mutațiile care se transformă ras proto-oncogene la oncogene. Această constatare este potrivită, deoarece mutațiile KRAS în cancerul pulmonar sunt mai frecvente la persoanele care au fumat decât la fumători niciodată.
Acestea fiind spuse, deteriorarea ADN-ului poate apărea ca un accident în timpul creșterii normale a celulelor; chiar dacă am trăi într-o lume lipsită de agenți cancerigeni, s-ar produce cancer.
Deteriorarea ADN-ului poate lua una din mai multe forme:
- Mutații punctuale: Modificările unei singure baze (nucleotide), precum și inserțiile sau delețiile în ADN pot duce la substituirea unui singur aminoacid într-o proteină care schimbă funcția.
- Amplificări genetice: Copii suplimentare ale genei au ca rezultat producerea sau „exprimarea” mai multor produse genice (proteine care duc la creșterea celulei).
- Translocații / rearanjări: Mișcarea unei porțiuni de ADN dintr-un loc în altul poate avea loc în câteva moduri. Uneori, un proto-oncogen este mutat într-un alt loc de pe un cromozom și, din cauza locației, există o expresie mai mare (se produc cantități mai mari de proteină). Alteori, o proto-oncogenă poate deveni fuzionată cu o altă genă care face proto-oncogena (acum oncogenă) mai activă.
Mutațiile pot apărea și într-o regiune de reglare sau promotor lângă proto-oncogenă.
Oncogene versus gene supresoare tumorale
Există două tipuri de gene care, atunci când sunt mutate sau modificate în alt mod, pot crește riscul ca cancerul să se dezvolte: oncogene și gene supresoare tumorale. O combinație de modificări ale ambelor gene este frecvent implicată în dezvoltarea cancerului.
Chiar și atunci când apar deteriorarea ADN-ului, cum ar fi mutațiile punctuale, pentru a transforma un proto-oncogen în oncogen, multe dintre aceste celule sunt reparate. Un alt tip de genă, genele supresoare tumorale, codul proteinelor care funcționează pentru a repara ADN-ul deteriorat sau pentru a elimina celulele deteriorate.
Aceste proteine pot ajuta la reducerea riscului de cancer chiar și atunci când este prezentă o oncogenă. Dacă sunt prezente și mutații în genele supresoare tumorale, probabilitatea apariției cancerului este mai mare, deoarece celulele anormale nu sunt reparate și continuă să supraviețuiască în loc să fie supuse apoptozei (moarte celulară programată).
Există mai multe diferențe între oncogene și gene supresoare tumorale:
OncogeneCel mai adesea autosomal dominant, ceea ce înseamnă că o singură copie a genei trebuie mutată pentru a crește riscul de cancer
Activat de o mutație (un câștig de funcție)
Poate fi vizualizat ca accelerator, atunci când vizualizați o celulă ca o mașină
Cel mai adesea (dar nu întotdeauna) autosomal recesiv, trebuie să apară o mutație în ambele copii înainte de a crește riscul de a dezvolta cancer
Dezactivat de o mutație
Poate fi vizualizat ca pedală de frână, când vizualizați celula ca pe o mașină
De la mutații la cancer
După cum sa menționat mai devreme, cancerul începe de obicei după o acumulare de mutații într-o celulă, inclusiv cele din mai multe proto-oncogene și mai multe gene supresoare tumorale. La un moment dat, s-a crezut că activarea oncogenelor care rezultă în creșterea scăpată de sub control a fost tot ceea ce era necesar pentru a transforma o celulă normală într-o celulă canceroasă, dar știm acum că celelalte modificări sunt de cele mai multe ori necesare (de exemplu, modificări care prelungesc supraviețuirea celulelor tulburate).
Aceste modificări nu numai că conduc la celule care cresc și se împart necontrolat, dar care, de asemenea, nu reușesc să răspundă la semnale normale pentru celulele de a muri, nu respectă limitele cu alte celule (pierd inhibarea contactului) și alte caracteristici care determină celulele canceroase să se comporte diferit. decât celulele normale.
Celulele canceroase față de celulele normale: în ce se deosebesc?Câteva tipuri de cancer, cu toate acestea, sunt asociate doar cu mutații cu o singură genă, un exemplu fiind retinoblastomul din copilărie cauzat de o mutație într-o genă cunoscută sub numele de RB1.
Ereditatea (linia germinală) versus mutațiile dobândite (somatice)
A vorbi despre mutații și cancer poate fi confuz, deoarece există două tipuri diferite de mutații de luat în considerare.
- Mutații germinale: Mutațiile ereditare sau germinale sunt mutații genetice care sunt prezente la naștere și există în toate celulele corpului. Exemple de mutații ale liniei germinale sunt cele din genele BRCA (gene supresoare tumorale) și gene non-BRCA care cresc riscul de a dezvolta cancer de sân.
- Mutații somatice: Mutațiile somatice sau dobândite, în schimb, sunt cele care apar după naștere și nu sunt transmise de la o generație la alta (nu ereditare). Aceste mutații nu sunt prezente în toate celulele, ci mai degrabă apar într-un anumit tip de celulă în procesul ca acea celulă să devină malignă sau canceroasă. Multe dintre terapiile vizate utilizate pentru tratarea cancerului sunt concepute pentru a aborda schimbările în creșterea celulară cauzate de aceste mutații particulare.
Oncoproteine
Oncoproteinele sunt produsul (proteinele) care sunt codificate de oncogene și sunt produse atunci când gena este transcrisă și tradusă (procesul de „notare a codului” pe ARN și fabricarea proteinelor).
Există multe tipuri de oncoproteine în funcție de oncogena specifică prezentă, dar majoritatea acționează pentru a stimula creșterea și divizarea celulelor, inhiba moartea celulară (apoptoza) sau inhibă diferențierea celulară (procesul prin care celulele devin unice). Aceste proteine pot juca, de asemenea, un rol în progresia și agresivitatea unei tumori care este deja prezentă.
Istorie
Conceptul de oncogene a fost teoretizat de mai bine de un secol, dar prima oncogenă nu a fost izolată până în 1970 când a fost descoperită o oncogenă într-un virus cauzator de cancer numit virusul sarcomului rous (un retrovirus de pui). Se știa bine că unele virusuri și alte microorganisme pot provoca cancer și, de fapt, 20% până la 25% din cazurile de cancer la nivel mondial și aproximativ 10% în Statele Unite, sunt cauzate de aceste organisme invizibile.
Majoritatea cancerelor, însă, nu apar în raport cu un organism infecțios, iar în 1976 s-a constatat că multe oncogene celulare sunt proto-oncogene mutante; gene prezente în mod normal la om.
Din acel moment s-au aflat multe despre modul în care funcționează aceste gene (sau proteinele pe care le codifică), unele dintre progresele interesante în tratamentul cancerului derivate din vizarea oncoproteinelor responsabile de creșterea cancerului.
Tipuri și exemple
Diferite tipuri de oncogene au efecte diferite asupra creșterii (mecanisme de acțiune) și, pentru a înțelege acestea, este util să analizăm ce este implicat în proliferarea normală a celulelor (creșterea și divizarea normală a celulelor).
Majoritatea oncogenelor reglează proliferarea celulelor, dar unele inhibă diferențierea (procesul celulelor devenind tipuri unice de celule) sau promovează supraviețuirea celulelor (inhibă moartea programată sau apoptoza). Cercetări recente sugerează, de asemenea, că proteinele produse de unele oncogene lucrează la suprimarea sistemului imunitar, reducând șansa ca celulele anormale să fie recunoscute și eliminate de către celulele imune, cum ar fi celulele T.
Creșterea și divizarea unei celule
Iată o descriere foarte simplistă a procesului de creștere și divizare a celulelor:
- Un factor de creștere care stimulează creșterea trebuie să fie prezent.
- Factorii de creștere se leagă de un receptor al factorului de creștere de pe suprafața celulei.
- Activarea receptorului factorului de creștere (datorită legării factorilor de creștere) activează proteinele transductoare de semnal. Urmează o cascadă de semnale pentru a transmite în mod eficient mesajul către nucleul celulei.
- Când semnalul ajunge la nucleul celulei, factorii de transcripție din nucleu inițiază transcrierea.
- Proteinele ciclului celular afectează apoi progresia celulei prin ciclul celular.
Deși există mai mult de 100 de funcții diferite ale oncogenelor, acestea pot fi împărțite în mai multe tipuri majore care transformă o celulă normală într-o celulă de cancer autosuficientă. Este important de reținut că mai multe oncogene produc proteine care funcționează în mai multe dintre aceste zone.
Factori de creștere
Unele celule cu oncogene devin autosuficiente făcând (sintetizând) factorii de creștere la care răspund. Creșterea factorilor de creștere singuri nu duce la cancer, dar poate provoca o creștere rapidă a celulelor, ceea ce crește șansa de mutații.
Un exemplu include proto-oncogenul SIS, care atunci când este mutat are ca rezultat supraproducția factorului de creștere derivat din trombocite (PDGF). Creșterea PDGF este prezentă în multe tipuri de cancer, în special cancerul osos (osteosarcom) și un tip de tumoră cerebrală.
Receptorii factorului de creștere
Oncogenele pot activa sau crește receptorii factorilor de creștere de pe suprafața celulelor (de care se leagă factorii de creștere).
Un exemplu include oncogena HER2 care are ca rezultat un număr semnificativ crescut de proteine HER2 pe suprafața celulelor cancerului de sân. În aproximativ 25% din cancerele de sân, receptorii HER2 se găsesc în număr de 40 de ori până la 100 de ori mai mare decât în celulele mamare normale. Un alt exemplu este receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), găsit în aproximativ 15% din cancerele pulmonare cu celule mici.
Proteine de transducție a semnalului
Alte oncogene afectează proteinele implicate în transmiterea semnalelor de la receptorul celulei la nucleu. Dintre aceste oncogene, familia ras este cea mai frecventă (KRAS, HRAS și NRAS) întâlnită în aproximativ 20% din cazurile de cancer în general. BRAF în melanom este, de asemenea, în această categorie.
Protein kinaze fără receptor
Protein kinazele fără receptor sunt, de asemenea, incluse în cascadă care transportă semnalul de creștere de la receptor la nucleu.
O oncogenă binecunoscută implicată în leucemia mielogenă cronică este gena Bcr-Abl (cromozomul Philadelphia) cauzată de o translocație a segmentelor cromozomului 9 și cromozomului 22. Când proteina produsă de această genă, o tirozin kinază, este produsă continuu, are ca rezultat un semnal continuu pentru creșterea și divizarea celulei.
Factori de transcriere
Factorii de transcripție sunt proteine care reglează momentul în care celulele intră și modul în care acestea progresează prin ciclul celular.
Un exemplu este gena Myc care este excesiv de activă în cancerele cum ar fi unele leucemii și limfoame.
Proteine de control al ciclului celular
Proteinele de control al ciclului celular sunt produse de oncogene care pot afecta ciclul celular în mai multe moduri diferite.
Unele, cum ar fi ciclina D1 și ciclina E1 lucrează pentru a progresa prin etape specifice ale ciclului celular, cum ar fi punctul de control G1 / S.
Regulatori ai apoptozei
Oncogenele pot produce, de asemenea, oncoproteine care reduc apoptoza (moartea celulară programată) și duc la supraviețuirea prelungită a celulelor.
Un exemplu este Bcl-2, un oncogen care produce o proteină asociată cu membrana celulară care previne moartea celulară (apoptoza).
Tratamentul oncogenilor și cancerului
Cercetările privind oncogenele au jucat un rol semnificativ în unele dintre noile opțiuni de tratament pentru cancer, precum și în înțelegerea de ce anumite tratamente particulare nu funcționează la fel de bine pentru unii oameni.
Racii și dependența de oncogenă
Celulele canceroase tind să aibă multe mutații care pot afecta o serie de procese în creșterea celulei, dar unele dintre aceste oncogene (proto-oncogene mutate sau deteriorate) joacă un rol mai mare în creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase decât altele. De exemplu, există mai multe oncogene care sunt asociate cu cancerul de sân, dar doar câteva care par a fi esențiale pentru progresul cancerului. Dependența de cancer de aceste oncogene particulare este denumită dependenta de oncogene.
Cercetătorii au profitat de această dependență de anumite oncogene - proverbialul "călcâi de Ahile" al cancerului - pentru a proiecta medicamente care vizează proteinele produse de aceste gene. Exemplele includ:
- Medicamentul Gleevec (imatinib) pentru leucemia mielogenă cronică care vizează traductorul de semnal abl
- Terapiile vizate HER2 care vizează celulele cu dependență de oncogenă HER-2 / neu în cancerul de sân
- Terapiile vizate de EGFR pentru cancerele cu dependență de oncogen EGFR în cancerul pulmonar
- Inhibitori BRAF în melanoamele cu dependență de oncogen BRAF
- Medicamente precum Vitrakvi (larotrectinib) care inhibă proteinele produse de genele de fuziune NTRK și pot fi eficiente o serie de cancere diferite care conțin oncogene
- Alte terapii vizate inclusiv medicamente care vizează Kras în cancerul pancreatic, ciclina D1 în cancerul esofagian, ciclina E în cancerul de ficat, beta-catenina în cancerul de colon și multe altele
Oncogene și imunoterapie
Înțelegerea proteinelor produse de oncogene a ajutat, de asemenea, cercetătorii să înțeleagă de ce unele persoane cu cancer pot răspunde mai bine la medicamentele imunoterapice decât altele, de exemplu, de ce persoanele cu cancer pulmonar care conțin o mutație EGFR sunt mai puțin susceptibile de a răspunde la inhibitorii punctului de control.
În 2004, un cercetător a descoperit că celulele canceroase cu mutații RAS au produs, de asemenea, o citokină (interleukina-8) care acționează pentru a suprima răspunsul imun. Un procent mare din cancerele pancreatice au mutații RAS și se crede că suprimarea răspunsului imun de către oncogen poate ajuta la explicarea de ce medicamentele imunoterapice au fost relativ ineficiente în tratarea acestor tipuri de cancer.
Alte oncogene care par să afecteze negativ sistemul imunitar includ EGFR, beta-catenină, MYC, PTEN și BCR-ABL.
Un cuvânt de la Verywell
Înțelegerea proto-oncogenelor, oncogenelor și a genelor supresoare tumorale îi ajută pe cercetători să înțeleagă atât procesele care duc la formarea și progresia cancerului, cât și metodele de tratare a cancerului pe baza efectelor particulare ale produselor oncogenelor. Pe măsură ce sunt disponibile mai multe informații, este probabil ca aceste descoperiri să conducă nu numai la terapii suplimentare pentru tratarea cancerului, ci să ajute la dezlegarea proceselor prin care începe cancerul, astfel încât să poată fi luate și acțiuni preventive.