Conţinut
Hiperprogresia (sau hiperprogresia) este un termen care este folosit pentru a descrie creșterea sau progresia accelerată (mai rapidă decât se aștepta) a unui cancer după inițierea tratamentului. Deși în trecut s-a observat rareori cu alte terapii, hiperprogresia a devenit mai frecventă prin adăugarea de medicamente imunoterapice pentru tratarea unor tipuri de cancer avansate.Medicamentele precum Opdivo (nivolumab) și Keytruda (pembrolizumab) pot duce uneori la un răspuns durabil (control pe termen lung) chiar și a cancerelor foarte avansate, dar pot duce și la hiperprogresie la aproximativ 3% până la 29% dintre persoane, în funcție de tip de progresie a cancerului care poate fi asociată cu o supraviețuire mai mică.
Ne vom uita la ceea ce știm în prezent despre hiperprogresie, cum diferă de pseudoprogresie și cine poate fi mai expus riscului de a dezvolta această progresie rapidă a cancerului pe medicamente imunoterapice.
Noțiuni de bază
Medicamentele pentru imunoterapie au schimbat jocul în tratamentul cancerului pentru mulți oameni. Unii oameni răspund extrem de bine la aceste medicamente („super-răspunsuri”), obținând un răspuns durabil (efectul durabil al tratamentului) cu remisie parțială sau completă a tumorilor care altfel ar fi rapid fatale.
În același timp, totuși, un număr mic de persoane poate prezenta un efect paradoxal (hiperprogresie a cancerului lor) care duce la o rată de supraviețuire mai mică decât se aștepta altfel. Hiperprogresia a fost raportată pentru prima dată ca o „erupție a bolii” care a apărut cu Opdivo (nivolumab) în 2016.
Definiție
Nu există nicio definiție universal acceptată a hiperprogresiei în acest moment. Din acest motiv, este, de asemenea, dificil să se determine incidența exactă a fenomenului, deoarece acest lucru poate varia în funcție de definiția utilizată. Definițiile care au fost utilizate în studii includ:
- Timp până la eșecul tratamentului (TTF) mai mic de 2 luni
- O creștere a sarcinii tumorale de peste 50% (o creștere a creșterii și / sau o creștere a metastazelor) comparativ cu scanările efectuate înainte de inițierea imunoterapiei
- O modificare a ratei de creștere a tumorii mai mare de 50%
O modificare a ratei de creștere a unei tumori este probabil cea mai exactă (cinetica creșterii tumorii), dar necesită o analiză a ritmului de creștere înainte de începerea imunoterapiei și compararea acesteia cu rata de creștere (ritmul de progresie) după începerea tratamentului. Când se utilizează alte tratamente înainte de imunoterapie (când imunoterapia este utilizată ca tratament de linia a doua sau mai târziu), pot fi disponibile scanări pentru a face aceste calcule, dar atunci când medicamentele pentru imunoterapie sunt utilizate în prima linie, este posibil să nu fie posibilă o comparație.
Hiperprogresia poate fi, de asemenea, suspectată pe baza simptomelor atunci când se constată o progresie aparent drastică și rapidă a unui cancer după începerea medicamentelor imunoterapice.
Hiperprogresie vs. Pseudoprogresie
Când se observă o creștere a creșterii tumorii după începerea imunoterapiei, este important să încercați să deosebiți acest lucru de un alt fenomen observat uneori cu aceste medicamente: pseudoprogresia. Pseudoprogresia este definită ca o creștere inițială a dimensiunii aparente a unei tumori (sau a numărului de metastaze) după începerea imunoterapiei, înainte de a se observa o scădere a dimensiunii. Pseudoprogresia a fost raportată la 0,6% până la 5,8% dintre oameni, în funcție de studiu și de tipul tumorii.
Cancere și tratamente în care s-a observat hiperprogresia
Hiperprogresia se observă cel mai frecvent la persoanele tratate cu inhibitori ai punctului de control. Aceasta include medicamente care vizează PD-1 (moarte celulară programată), PD-L1 (ligand programat de moarte celulară) și inhibitori CTLA-4 (antigen 4 asociat cu limfocitele T citotoxice). Exemple de medicamente din această categorie includ:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Cancerele în care s-a observat hiperprogresie asupra acestor medicamente includ:
- Cancer pulmonar cu celule mici
- Melanom
- Cancer de colon
- Cancerul vezicii urinare
- Cancere de cap și gât (carcinoame cu celule scuamoase)
- Cancer ovarian
- Limfoame
Incidența și impactul hiperprogresiei
Această incidență a hiperprogresiei asupra inhibitorilor punctului de control variază atât în funcție de tipul de cancer, cât și de măsurare (definiția utilizată). În general, estimările frecvenței au variat de la 2,5% la 29,4%.
Un studiu din 2018 publicat în JAMA a analizat incidența hiperprogresiei la persoanele cu cancer pulmonar avansat cu celule mici. În acest studiu s-a constatat că 13,8% dintre persoanele tratate cu imunoterapie au prezentat hiperprogresie față de 5,1% tratați numai cu chimioterapie. Pseudoprogresia a fost observată la 4,6%. În ceea ce privește impactul hiperprogresiei, fenomenul a fost asociat cu o supraviețuire mai slabă; speranța de viață a fost de doar 3,8 luni la cei care au experimentat hiperprogresie, comparativ cu 6,2 luni la cei care nu au avut.
Informații suplimentare cu privire la incidența hiperprogresiei în cancerul pulmonar cu celule mici nu au fost prezentate la Conferința mondială 2019 privind cancerul pulmonar de la Barcelona. În studiu, cercetătorii au analizat persoanele tratate cu inhibitori ai punctelor de control imune într-un centru medical italian între 2013 și 2019. Au împărțit acele persoane care au primit cel puțin un curs de imunoterapie în una din cele patru categorii:
- Răspunsuri (22,2%)
- Boala stabilă ca cel mai bun răspuns (26,8%)
- Progresia ca cel mai bun răspuns (30,4%)
- Hiperprogresie (20,6%)
Apoi au căutat caracteristici care ar putea prezice care oameni ar experimenta hiperprogresia. Rezultatele au fost în mare parte inconsecvente (nu au putut face predicții în funcție de amploarea și localizările bolii etc.), dar s-a părut că persoanele care aveau un nivel de performanță mai slab (un scor ECOG-PS mai mare de 1) aveau mai multe șanse să experimentează hiperprogresie.
Mecanismul hiperprogresiei
Au fost propuse mai multe teorii pentru a explica fenomenul hiperprogresiei, dar în prezent nu este bine înțeles. Unii cercetători au postulat că un mecanism imunitar poate sta la baza răspunsului, cu inhibitori ai punctelor de control care declanșează paradoxal supresia imună mai degrabă decât un răspuns imun.
S-a sugerat că receptorul Fc (o proteină de pe suprafața celulelor imune numite macrofage care leagă anticorpii) poate juca un rol. Probele de tumori ale persoanelor care au experimentat hiperprogresie s-au dovedit a avea un număr mai mare de macrofage asociate tumorii (macrofagele sunt celule care fac parte din sistemul imunitar care sunt prezente în zona înconjurătoare a tumorilor sau „micromediul tumorii”). Teoria este că inhibitorii punctului de control se pot lega de acest receptor Fc pe macrofage, determinându-i cumva să se comporte într-un mod care favorizează creșterea unei tumori.
Acestea fiind spuse, mecanismul precis rămâne necunoscut, iar cercetările sunt în curs de desfășurare, care, sperăm, vor permite cercetătorilor să examineze modalități atât de a prezice când poate apărea hiperprogresia, cât și de a găsi modalități de prevenire a fenomenului.
Factori de risc
Din păcate, în prezent nu există teste simple (biomarkeri) pentru a prezice care pacienți pot prezenta hiperprogresie, deși s-au observat câțiva factori de risc potențiali. Unele studii au constatat că hiperprogresia este mai frecventă la persoanele care au o sarcină tumorală mai mare (tumori mai mari sau un număr mai mare de metastaze), dar altele nu. Unii au descoperit că este mai frecvent la persoanele cu un statut de performanță slab, dar alții nu. În cazul cancerelor de cap și gât, pare a fi mai frecvent la vârstnici (dar acest lucru nu se vede în alte studii), precum și la persoanele care au recidivă în zonele tratate anterior cu radiații.
Testele pentru a prezice cine este mai probabil să răspundă la inhibitorii punctului de control (cum ar fi nivelurile PD-L1) nu par să aibă nicio asociere (în momentul actual) cu hiperprogresia.
Modificări genetice specifice în celulele tumorale
Persoanele care au tumori care prezintă modificări genetice specifice (modificări precum mutațiile și rearanjările) par să prezinte un risc mai mare de a experimenta hiperprogresie.
Persoanele care au tumori care poartă mutații EGFR pot avea mai multe șanse să experimenteze hiperprogresie, incidența fiind de 20% într-un studiu. Riscul a fost semnificativ mai mare la persoanele care aveau amplificări MDM2 (50%) și amplificări MDM4 (67%). Tumorile cu modificări ale DNMT3A par, de asemenea, să crească riscul.
Testarea modificărilor genomice, cum ar fi inhibitorii EGFR, este recomandată în prezent tuturor persoanelor cu cancer pulmonar cu celule mici, în special adenocarcinomului pulmonar, dar nu se face în mod obișnuit pentru toți cei care au tumori care sunt tratate cu imunoterapie și, prin urmare, există multe de învățat . Utilizarea mai răspândită a testelor precum secvențierea de generație următoare (teste care depistează un număr mare de posibile modificări genetice ale tumorilor) poate ajuta la definirea acestora, precum și a altor factori de risc genetic în viitor.
Diagnostic
Diagnosticul de hiperprogresie poate fi o provocare. Deoarece inhibitorii punctelor de control pot duce uneori la un răspuns durabil, este important să nu treceți la diagnostic și să întrerupeți tratamentul prea repede. În același timp, deoarece hiperprogresia este legată de o supraviețuire mai mică, este important să o prinzi cât mai repede posibil. Hiperprogresia poate fi suspectată fie atunci când o tumoare pare să crească în urma studiilor imagistice, fie dacă o persoană prezintă o agravare semnificativă a simptomelor.
Când se întâmplă?
Hiperprogresia poate apărea rapid și a fost documentată în doar două zile după administrarea unei doze de imunoterapie. Un raport de caz din 2019 a menționat un pacient cu cancer pulmonar care a avut o creștere a dimensiunii tumorii pulmonare de la 40 milimetri la 57 milimetri la două zile după ce a primit Keytruda.
Constatări de biopsie
O biopsie a unei tumori care pare a fi hiperprogresantă poate ajuta la distingerea pseudoprogresiei de hiperprogresie, dar este invazivă. Prin urmare, judecata clinică este cea mai frecvent utilizată în stabilirea diagnosticului.
Opțiunea de a utiliza probe de biopsie lichidă (teste de sânge pentru a căuta ADN tumoral circulant fără celule) a fost ridicată, deși acest lucru nu este încă bine înțeles. Deși s-a prezis că ADN-ul fără celule ar trebui să scadă dacă este pseudoprogresie și să crească dacă este hiperprogresie, sunt necesare studii clinice pentru a răspunde la această întrebare.
Simptome vs. Studii de imagistică
Evaluarea stării generale de sănătate și a simptomelor unei persoane este esențială în stabilirea diagnosticului de hiperprogresie.
Dacă se constată o creștere a dimensiunii tumorii (și / sau creșterea metastazelor) la testele imagistice, aceasta trebuie corelată cu simptomele clinice. Dacă simptomele se înrăutățesc (de exemplu, durerea crescută, scăderea stării generale de sănătate etc.), medicamentul pentru imunoterapie poate fi necesar să fie întrerupt imediat. Cu toate acestea, dacă persoanele par a fi stabile sau se îmbunătățesc în ceea ce privește simptomele, imunoterapia poate fi adesea continuată cu precauție, cu vizite frecvente pentru a monitoriza simptomele și scanările.
Dacă simptomele se înrăutățesc, testele imagistice vor trebui făcute imediat. O creștere a dimensiunii unei tumori poate indica hiperprogresie. Chiar dacă o scanare este normală, va trebui luată în considerare evaluarea pentru alte cauze de agravare (cum ar fi efectele secundare ale medicamentelor imunoterapice).
Cu siguranță, fiecare persoană este diferită și orice decizie privind continuarea sau oprirea imunoterapiei va necesita examinarea situației specifice a individului.
Diagnostic diferentiat
Atât pseudoprogresia, cât și boala pulmonară interstițială (o potențială complicație a imunoterapiei) pot apărea asemănătoare cu hiperprogresia la început și trebuie luate în considerare în diagnosticul diferențial.
Management și tratament
Dacă se suspectează puternic hiperprogresia, imunoterapia trebuie oprită imediat. Cu toate acestea, pașii următori nu sunt bine definiți, deoarece fenomenul este relativ nou. În plus, după apariția hiperprogresiei, mulți oameni sunt foarte bolnavi și este posibil să nu tolereze bine terapiile suplimentare. În general, se crede că utilizarea imediată a medicamentelor pentru chimioterapie (cum ar fi Taxol (paclitaxel)) care afectează ciclul celular poate fi un pas următor pentru cei care sunt capabili să tolereze un tratament suplimentar.
Prognoză
După cum sa menționat mai devreme, hiperprogresia implică nu numai creșterea mai rapidă a unei tumori, ci o rată de supraviețuire mai mică decât s-ar aștepta altfel (cel puțin într-un studiu).
Prevenirea
În prezent, este greu de prezis cine va dezvolta hiperprogresie pe medicamente pentru imunoterapie și, prin urmare, când să pună la îndoială utilizarea acestor medicamente. De asemenea, nu se știe dacă există alte modalități de reducere a riscului. A existat o oarecare îngrijorare cu privire la rata crescută de hiperprogresie la persoanele care suferă de mutații EGFR, dar majoritatea cercetătorilor nu cred că acesta este un motiv pentru a evita medicamentele cu totul. În schimb, trebuie luată în considerare posibilitatea ca utilizarea acestor medicamente să ducă la un răspuns durabil (și să crească speranța de viață).
Un cuvânt de la Verywell
Hiperprogresia este un eveniment provocator care devine mai îngrijorător cu adoptarea pe scară largă a medicamentelor imunoterapice pentru cancer. Pe de o parte, oprirea promptă a inhibitorilor punctelor de control dacă hiperprogresia apare în condiții critice, deoarece condiția poate reduce supraviețuirea, dar este important să nu aruncați copilul proverbial afară cu apa de baie; dacă este vorba de pseudoprogresie în loc de hiperprogresie, oprirea medicamentului ar putea duce la întreruperea unei terapii care poate salva vieți.
Deoarece nu există un test de diagnostic simplu care să poată discrimina hiperprogresia de pseudoprogresie sau alte efecte secundare ale medicamentelor imunoterapice în acest moment, este necesară o judecată clinică atentă și individuală.
Aceeași judecată clinică este necesară atunci când se decide dacă se utilizează sau nu medicamente pentru imunoterapie la cei care pot prezenta un risc mai mare; precum cei care au tumori cu mutații EGFR sau modificări MDM2 / MDM4. O mai bună înțelegere a incidenței hiperprogresiei față de incidența răspunsurilor durabile la persoanele care găzduiesc aceste schimbări poate face acest lucru mai clar în viitor.
În viitorul apropiat probabil vom ști mult mai multe. Evaluarea biopsiilor lichide, precum și a biopsiilor tumorale luate în timpul hiperprogresiei îi va ajuta pe cercetători să înțeleagă mai bine mecanismul de bază. Cercetări suplimentare vor spera, de asemenea, să ajute medicii să prezică mai bine cine poate sau nu să dezvolte această complicație gravă a tratamentului pentru cancer. De asemenea, se crede că medicamentele pentru a contracara hiperprogresia (cum ar fi inhibitorii MDM2) pot fi o opțiune în viitor.