Conţinut
- Cum elimină HIV dezvoltarea vaccinului
- Bariere de depășire
- Stimularea anticorpilor larg neutralizanți
- Restabilirea integrității imune
- Lovirea și uciderea HIV latent
În anumite privințe, este o evaluare corectă, având în vedere că încă nu am văzut un candidat viabil pentru vaccin. Pe de altă parte, oamenii de știință au făcut, de fapt, progrese enorme în ultimii ani, obținând o perspectivă mai mare asupra dinamicii complexe a infecției cu HIV și a răspunsului organismului la o astfel de infecție. Aceste progrese sunt atât de emoționante încât unii cred acum că un vaccin ar putea fi posibil în următorii 15 ani (printre care, laureatul Premiului Nobel și co-descoperitorul HIV Françoise Barré-Sinoussi).
Rămâne de văzut dacă un astfel de vaccin va fi accesibil, sigur și ușor de administrat și distribuit către o populație din întreaga lume. Dar ceea ce știm sigur este că o serie de bariere cheie vor trebui rezolvate dacă vreun astfel de candidat va trece vreodată dincolo de stadiul probei de concept.
Cum elimină HIV dezvoltarea vaccinului
Din punctul de vedere cel mai fundamental, eforturile de a dezvolta un vaccin HIV au fost împiedicate de diversitatea genetică a virusului în sine. Ciclul de replicare al HIV nu este doar rapid (puțin mai mult de 24 de ore), dar este predispus la erori frecvente, producând copii mutate ale acestuia care se recombină în tulpini noi pe măsură ce virusul este transmis de la persoană la persoană. Dezvoltarea unui singur vaccin capabil să eradice peste 60 de tulpini dominante, precum și multitudinea de tulpini recombinante - și la nivel global - devine cu atât mai dificilă cu cât vaccinurile convenționale pot proteja doar împotriva unui număr limitat de tulpini virale.
În al doilea rând, lupta împotriva HIV necesită un răspuns robust din partea sistemului imunitar, iar acest lucru din nou în cazul în care sistemele eșuează. În mod tradițional, celulele albe din sânge numite celule T CD4 inițiază răspunsul semnalând celulele ucigașe la locul infecției. În mod ironic, acestea sunt chiar celulele vizate de HIV pentru infecție. Procedând astfel, HIV ameliorează capacitatea organismului de a se apăra pe măsură ce populația CD4 este epuizată în mod sistematic, ducând la eventuala descompunere a apărărilor numite epuizare imună.
În cele din urmă, eradicarea HIV este împiedicată de capacitatea virusului de a se ascunde de apărarea imună a corpului. La scurt timp după infecție, în timp ce alte HIV circulă liber în fluxul sanguin, un subset de virus (numit provirus) se încorporează în sanctuare celulare ascunse (numite rezervoare latente). Odată ajuns în aceste celule, HIV este protejat de detectare.
În loc să infecteze și să omoare celula gazdă, HIV latent se împarte alături de gazdă cu materialul său genetic intact. Aceasta înseamnă că, chiar dacă HIV care circulă liber este ucis, HIV „ascuns” are potențialul de a reacționa și de a începe din nou infecția.
Bariere de depășire
În ultimii ani a devenit clar că depășirea acestor obstacole va necesita o strategie cu mai multe direcții și că o abordare unică va fi puțin probabil să atingă obiectivele necesare dezvoltării unui vaccin sterilizant.
Prin urmare, componentele majore ale acestei strategii ar trebui să abordeze:
- Modalități de neutralizare a multitudinii de tulpini genetice de HIV
- Modalități de a induce răspunsul imun adecvat necesar protecției
- Modalități de menținere a integrității sistemului imunitar
- Modalități de eliminare și ucidere a virusurilor latente
Se fac progrese în multe dintre aceste strategii propuse, cu diferite niveluri de eficacitate și succes și pot fi definite aproximativ după cum urmează:
Stimularea anticorpilor larg neutralizanți
Printre persoanele care trăiesc cu HIV, există un subgrup de indivizi cunoscuți sub numele de controlori de elită (EC) care par să aibă o rezistență naturală la HIV. În ultimii ani, oamenii de știință au început să identifice mutațiile genetice specifice pe care cred că le conferă acestui răspuns natural, protector. Printre acestea se numără un subgrup de proteine de apărare specializate, cunoscut sub numele de anticorpi larg neutralizanți (sau bNAbs).
Anticorpii apără organismul împotriva unui agent specific cauzator de boli (agent patogen). Majoritatea sunt anticorpi care nu neutralizează în general, ceea ce înseamnă că ucid doar unul sau mai multe tipuri de agenți patogeni.
Unii bNAbs descoperiți recent au capacitatea de a distruge un spectru larg de variante ale HIV - până la 95% în unele cazuri - limitând astfel capacitatea virusului de a infecta și răspândi.
Până în prezent, oamenii de știință nu au identificat încă un mijloc eficient de a induce un răspuns bNAb la niveluri în care poate fi considerat protector și că un astfel de răspuns ar dura probabil luni sau chiar ani pentru a se dezvolta. Complicați lucrurile și mai mult este faptul că nu știm încă dacă stimularea acestor bNAbs ar putea fi dăunătoare - dacă acestea ar putea acționa împotriva propriilor celule ale organismului și pot anula orice tratament benefic.
Acestea fiind spuse, se pune mult accent pe inocularea directă a bNAbs în persoanele cu infecție HIV stabilită. Un astfel de bNAb, cunoscut sub numele de 3BNC117, pare nu numai că blochează infecția noilor celule, ci și elimină celulele infectate cu HIV. O astfel de abordare ar putea permite într-o zi o abordare alternativă sau complementară a terapiei pentru persoanele deja infectate cu virusul.
Restabilirea integrității imune
Chiar dacă oamenii de știință ar fi capabili să inducă în mod eficient producția de bnAb, ar necesita probabil un răspuns imun robust. Aceasta este considerată o provocare majoră, deoarece HIV în sine provoacă epuizarea imunității prin uciderea activă a celulelor T CD4 „ajutătoare”.
Mai mult, capacitatea organismului de a combate HIV cu așa-numitele celule T CD8 „ucigașe” scade treptat în timp, în timp ce corpul suferă ceea ce este cunoscut sub numele de epuizare imună. În timpul infecției cronice, sistemul imunitar se va regla în mod constant pentru a se asigura că nu este nici supraestimulat (cauzând boli autoimune), nici subestimulat (permițând agenților patogeni să se răspândească nestingheriți).
În special în timpul infecției cu HIV pe termen lung, poate rezulta o subactivare, deoarece celulele CD4 sunt șterse progresiv și organismul devine mai puțin capabil să identifice agentul patogen (o situație similară cu cea a pacienților cu cancer). Când se întâmplă acest lucru, sistemul imunitar „pune frâna” din greșeală pe un răspuns adecvat, făcându-l din ce în ce mai puțin capabil să se apere.
Oamenii de știință de la Universitatea Emory au început să exploreze utilizarea anticorpilor clonați numiți ipilimumab, care poate fi capabil să „elibereze frânele” și să revigoreze producția de celule T CD8.
Una dintre lucrările de cercetare primite cu mai mult entuziasm, în prezent în studiile primatelor, implică utilizarea „cochiliei” cu handicap a unui virus herpes comun numit CMV în care sunt inserate fragmente de SIV care nu cauzează boli (versiunea primatului HIV) . Când subiecții sunt inoculați cu CMV modificat genetic, corpul a răspuns la infecția „simulată” prin accelerarea producției de celule T CD8 pentru a combate ceea ce ei cred că este SIV.
Ceea ce face ca modelul CMV să fie deosebit de convingător este faptul că virusul herpesului nu este eliminat din corp, ca un virus rece, ci continuă să se replice continuu. Dacă acest lucru conferă protecție imunitară pe termen lung nu a fost încă stabilit, dar oferă o dovadă de concept convingătoare.
Lovirea și uciderea HIV latent
Unul dintre cele mai mari obstacole în calea dezvoltării unui vaccin HIV este viteza cu care virusul este capabil să stabilească rezervoare latente pentru a se sustrage detectării imune. Se crede că acest lucru se poate întâmpla la fel de repede ca patru ore în cazul transmiterii sexului anal - trecerea rapidă de la locul infecției la ganglionii limfatici - până la patru zile în alte tipuri de transmitere sexuală sau non-sexuală.
Până în prezent, nu suntem nici pe deplin siguri de cât de extinse sau de mari pot fi aceste rezervoare și nici de potențialul lor de a provoca revenire virală (adică o revenire a virusului) la cei care se consideră că nu sunt infectați.
Unele dintre cele mai agresive fațete ale cercetării implică o așa-numită strategie „kick-kill”, folosind agenți stimulatori care pot „scoate” HIV latent din ascundere, permițând astfel unui agent secundar sau unei strategii să „omoare” virusul nou expus.
În acest sens, oamenii de știință au avut un anumit succes folosind medicamente numite inhibitori HDAC, care au fost folosiți în mod tradițional pentru tratarea epilepsiei și a tulburărilor de dispoziție. În timp ce studiile au arătat că medicamentele HDAC mai noi sunt capabile să „trezească” un virus latent, niciunul nu a reușit încă să elimine rezervoarele sau chiar să le reducă dimensiunea. În prezent, speranțele se bazează pe utilizarea combinată a HDAC și a altor agenți medicamentoși noi (inclusiv PEP005, utilizat pentru tratarea unui tip de cancer de piele legat de soare).
Mai problematic este însă faptul că inhibitorii HDAC pot provoca potențial toxicitate și suprimarea răspunsurilor imune. Ca rezultat, oamenii de știință se uită și la o clasă de medicamente, numite agoniști TLA, care par să fie capabili să stimuleze un răspuns imun, mai degrabă decât să „scotocească” virusul din ascundere. Studiile timpurii ale primatelor au fost promițătoare, nu numai cu o reducere măsurabilă a rezervoarelor latente, ci cu o creștere semnificativă a activării celulelor CD8 „ucigașe”.