Conţinut
Boala Fabry este o afecțiune genetică rară cauzată de defecte ale unei enzime care digeră în mod normal anumiți compuși solubili în grăsimi din celulele corpului. Acești compuși se acumulează în lizozomi - care sunt prezenți în celule și în toate organele - în timp și cauzează rău. Boala Fabry poate afecta multe organe diferite, inclusiv inima, plămânii și rinichii, rezultând o gamă largă de simptome.Boala Fabry este considerată o boală de stocare lizozomală și, de asemenea, o sfingolipidoză (o tulburare clasificată prin acumularea dăunătoare de lipide din organism). Este transmis în jos prin cromozomul X. Boala a fost raportată pentru prima dată în 1898 de către doctorii. William Anderson și Johann Fabry și este, de asemenea, cunoscut sub numele de „deficit de alfa-galactozidază A”, cu referire la enzima lizozomală care devine ineficientă prin mutații.
Deoarece afecțiunea este rară, o simplă suspiciune că o persoană suferă de aceasta poate duce la teste de diagnostic și, la rândul său, la un diagnostic.
Sinonime ale bolii Fabry:
- Deficiență de alfa-galactozidază A.
- Boala Anderson-Fabry
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Angiokeratom difuz
- Deficitul de ceramidă trihexozidază
- Deficiență GLA
Simptome
Vârsta la care se dezvoltă simptomele, precum și simptomele specifice în sine, pot varia în funcție de tipul bolii Fabry. În boala clasică Fabry, primele simptome apar în timpul copilăriei sau adolescenței și urmează o oarecare progresie previzibilă a simptomelor și manifestărilor prin viața unei persoane. Cu toate acestea, persoanele cu boala Fabry pot să nu dezvolte toate aceste simptome.
Semnele timpurii ale bolii Fabry includ dureri nervoase la nivelul mâinilor și picioarelor și pete mici și întunecate pe piele, cunoscute sub numele de angiokeratoame. Manifestările ulterioare pot implica sistemul nervos, o capacitate redusă de a transpira, inima și rinichii. Unele persoane au o formă non-clasică a bolii Fabry în care simptomele nu apar decât mult mai târziu în viață și implică mai puține organe.
Copilărie / Pre-adolescenți până la adolescenți:
- Durere, amorțeală sau arsură a mâinilor sau picioarelor
- Telangiectaziile sau „venele păianjen” pe urechi sau ochi
- Pete mici, întunecate pe piele (angiokeratom), adesea între șolduri și genunchi
- Probleme gastrointestinale care imită sindromul intestinului iritabil, cu dureri abdominale, crampe și mișcări intestinale frecvente
- Înnorarea corneei ochiului sau distrofia corneei, care este detectabilă de către un oftalmolog și, în general,nu afectează vederea
- Pleoapele superioare umflate
- Fenomenul Raynaud
Tinerețe:
- Telangiectaziile mai mari
- Mai multe angiokeratoame sau mici pete întunecate pe piele
- Scăderea capacității de transpirație și dificultăți de reglare a temperaturii corpului
- Limfedem sau umflarea picioarelor și picioarelor
Adulți, vârstă mijlocie și dincolo:
- Boli de inimă, aritmii și probleme ale valvei mitrale
- Boală de rinichi
- Accidente vasculare cerebrale
- Simptome asemănătoare sclerozei multiple, adică simptome ale sistemului nervos patat
În timp, boala Fabry poate duce la o afecțiune cardiacă cunoscută sub numele de cardiomiopatie restrictivă în care mușchiul inimii dezvoltă un tip de rigiditate anormală. În timp ce mușchiul cardiac rigidizat este încă capabil să se strângă sau să se contracte în mod normal și, astfel, este capabil să pompeze sânge, devine din ce în ce mai puțin capabil să se relaxeze complet în timpul fazei diastolice sau de umplere a bătăilor inimii. Umplerea restricționată a inimii, care dă numele acestei afecțiuni, face ca sângele să se retragă în timp ce încearcă să pătrundă în ventriculi, care pot produce congestie în plămâni și în alte organe.
Pe măsură ce pacienții cu boală Fabry îmbătrânesc, deteriorarea vaselor de sânge mici poate provoca, de asemenea, probleme suplimentare, cum ar fi funcția renală redusă. Boala Fabry poate provoca, de asemenea, o problemă în sistemul nervos cunoscută sub numele de disautonomie. Aceste probleme cu sistemul nervos autonom, în special, sunt responsabile pentru dificultatea de reglare a temperaturii corpului și incapacitatea de a transpira pe care o au unele persoane cu boala Fabry.
Simptome la femei
Este posibil ca femeile să fie la fel de grav afectate ca bărbații, dar din cauza geneticii legate de X a bolii Fabry, bărbații sunt mai des afectați grav decât femeile.
Femelele cu un cromozom X afectat pot fi purtători asimptomatici ai bolii sau pot dezvolta simptome, caz în care simptomele sunt de obicei mai variabile decât la bărbații cu boala Fabry clasică. De remarcat, s-a raportat că femeile cu boala Fabry pot fi adesea diagnosticate greșit ca având lupus sau alte afecțiuni.
În cazuri mai severe, femeile pot avea un „sindrom Fabry asemănător clasic”, despre care se crede că apare atunci când cromozomii X normali sunt inactivați aleatoriu în celulele afectate.
Alte simptome
Persoanele cu boala Fabry clasică pot avea alte simptome, inclusiv simptome la plămâni, cu bronșită cronică, respirație șuierătoare sau probleme de respirație. De asemenea, pot avea probleme cu mineralizarea osoasă, inclusiv osteopenie sau osteoporoză. A fost descrisă durerea de spate în principal în zona rinichilor. La persoanele cu sindrom Fabry pot apărea zgomote ale urechilor sau tinitus și vertij. Bolile mintale, cum ar fi depresia, anxietatea și oboseala cronică, sunt, de asemenea, frecvente.
Cauze
Pentru persoanele afectate de boala Fabry, problema începe la lizozomi. Lizozomii sunt acele mici pungi de enzime din celule care ajută la îndeplinirea sarcinii de digerare sau descompunere a substanțelor biologice. Ele ajută la curățarea, eliminarea și / sau reciclarea materialelor pe care corpul nu le poate rupe și care altfel s-ar acumula în corp.
Deficitul enzimatic lizozomal
Una dintre enzimele pe care lizozomii le utilizează pentru a digera compușii se numește alfa-galactozidază A sau alfa-Gal A. În boala Fabry, această enzimă este defectă și, prin urmare, boala Fabry este, de asemenea, cunoscută sub numele de deficit de alfa-Gal A. Această enzimă descompune în mod normal un anumit tip de grăsime sau sfingolipidă, numită globotriaozilceramidă.
În general, este posibil ca o enzimă să aibă un defect și să îndeplinească în continuare o parte din funcția sa normală. În boala Fabry, cu cât această enzimă defectă este mai capabilă să-și facă treaba, cu atât este mai puțin probabil ca persoana să aibă simptome. Se crede că, pentru a avea simptome ale bolii Fabry, activitatea enzimei trebuie redusă la aproximativ 25% din normal.
Variante ale bolii Fabry
Se știe că apar diferite forme de boală Fabry, bazate pe cât de bine sau slab funcționează enzima defectă. La persoanele care au ceea ce se numește acum „forma clasică” a bolii Fabry, enzima defectă nu funcționează deloc prea mult. Acest lucru duce la acumularea de sfingolipide într-o mare varietate de celule, determinând astfel depunerea compușilor într-o mare varietate de țesuturi, organe și sisteme. În astfel de cazuri de deficit enzimatic profund, celulele nu pot descompune glicozifingolipidele, în special una numită globotriaozilceramidă, care se acumulează în timp în aproape toate organele, provocând leziuni celulare și leziuni asociate bolii Fabry.
Boala Fabry atipică sau cu debut ulterior
În alte forme de boală Fabry, enzima funcționează în continuare cu jumătate de normă sau cu o activitate care este de aproximativ 30% din normal. Aceste forme sunt cunoscute sub denumirea de „boala Fabry atipică” sau „boala Fabry cu debut ulterior” și este posibil să nu ajungă la asistență medicală până când o persoană nu a atins anii 40, 50 sau chiar zeci de ani mai târziu. În aceste cazuri, există încă efecte dăunătoare, adesea în inimă. Ca atare, boala este uneori descoperită accidental la cineva care este evaluat pentru probleme cardiace inexplicabile.
Modelul moștenirii
Boala Fabry este moștenită într-o manieră legată de X, ceea ce înseamnă că gena mutantă sau defectă este localizată pe cromozomul X. Cromozomii X și Y sunt probabil cel mai bine cunoscuți pentru rolul lor în determinarea sexului unui bebeluș ca bărbat sau femeie. Femelele au doi cromozomi X, în timp ce masculii au un cromozom X și un cromozom Y. Cu toate acestea, cromozomii X și Y au multe alte gene pe ele, pe lângă cele care determină sexul unui copil. În cazul bolii Fabry, cromozomul X poartă gena defectă care codifică enzima, alfa-Gal A.
Bărbații cu boala Fabry transmit cromozomul X tuturor fiicelor lor astfel încât toate fiicele bărbaților afectați să poarte gena bolii Fabry. Bărbații afectați o facnutransmite gena bolii Fabry laoricedintre fiii lor, deoarece fiii, prin definiție, primesc cromozomul tatălui lor și nu pot moșteni boala Fabry de la tatăl lor.
Când o femeie cu gena Fabry are un copil, există o șansă de 50:50 să îi transmită cromozomului X normal copilului.Există, de asemenea, 50% șanse ca fiecare copil născut de o femeie cu gena Fabry să moștenească cromozomul X afectat și să aibă gena Fabry. Se crede că boala Fabry afectează aproximativ unul din 40.000-60.000 de bărbați, în timp ce la femei prevalența este necunoscută.
Diagnostic
Deoarece boala Fabry este rară, diagnosticul începe cu suspiciunea că o persoană suferă de ea. Simptome precum durerea nervilor, intoleranța la căldură, scăderea capacității de a transpira, diareea, durerea abdominală, petele întunecate ale pielii și urina spumoasă pot fi sugestive pentru boala Fabry.
Înnorarea corneei ochiului, umflarea sau edemul și constatări anormale ale inimii pot fi, de asemenea, indicii. Un istoric de boli de inimă sau accident vascular cerebral, în contextul bolii Fabry, poate fi, de asemenea, o considerație la cei care sunt diagnosticați mai târziu în viață.
Apoi, diagnosticul este confirmat folosind o varietate de teste, care pot include teste enzimatice și teste moleculare sau genetice. În cazul celor cu antecedente familiale sugestive ale simptomelor gastro-intestinale inexplicabile ale bolii Fabry, dureri de extremitate, boli de rinichi, accident vascular cerebral sau boli cardiace la unul sau mai mulți membri ai familiei, screeningul întregii familii poate fi de ajutor.
Testarea enzimelor
La bărbații suspectați de boala Fabry, sângele poate fi extras pentru a determina nivelul activității enzimei alfa-Gal A în celulele albe din sânge sau leucocite. La pacienții cu un tip de boală Fabry care implică în principal inima sau varianta cardiacă a bolii Fabry, activitatea leucocitului alfa-Gal A este de obicei scăzută, dar detectabilă, în timp ce, la pacienții cu boala Fabry clasică, activitatea enzimatică poate fi nedetectabilă. Acest test enzimatic nu va detecta aproximativ 50% din cazurile de boală Fabry la femeile care au doar o copie a genei mutante și este posibil să nu detecteze cazuri la bărbații cu variante ale bolii Fabry. Cu toate acestea, testarea genetică este încă recomandabilă în toate cazurile pentru a determina cât mai multe informații posibil.
Testarea genetică
Analiza genei alfa-Gal A pentru mutații este efectuată pentru a confirma diagnosticul bolii Fabry atât la bărbați, cât și la femei. Analiza genetică de rutină poate detecta o mutație sau o variantă de secvență la mai mult de 97% dintre bărbați și femele cu activitate anormală alfa-Gal A. Până în prezent, s-au găsit sute de mutații diferite în gena alfa-Gal A.
Biopsie
Biopsia din inimă nu este, în general, necesară la persoanele cu probleme cardiace asociate cu boala Fabry. Cu toate acestea, acest lucru se poate face uneori atunci când există probleme cu ventriculul stâng al inimii și diagnosticul nu este cunoscut. În aceste cazuri, patologii ar căuta semne de depunere a glicozifingolipidelor la nivel celular. În unele cazuri, alte țesuturi pot fi biopsiate, cum ar fi pielea sau rinichii. În cazuri foarte rare, boala Fabry a fost diagnosticată întâmplător atunci când medicii au efectuat biopsii în căutarea cauzelor de insuficiență a organelor (cel mai frecvent insuficiență renală).
Tratament
Există o varietate de tratamente folosite pentru boala Fabry, inclusiv terapia de substituție enzimatică - acum există chiar și un medicament mai nou conceput pentru a stabiliza enzima organismului.
Terapie de înlocuire a enzimelor
Alfa-galactozidaza A (alfa-Gal A) este enzima care este deficitară la pacienții cu boala Fabry, iar tratamentul pacienților cu boală implică în principal înlocuirea acestei enzime lipsă sau deficitară.
Bărbaților cu boala Fabry clasică li se administrează adesea terapie de substituție enzimatică începând din copilărie sau imediat ce sunt diagnosticați, chiar și atunci când simptomele nu au început încă.
Femeile purtătoare și bărbații cu boală Fabry atipică sau tipurile de debut ulterioare ale bolii Fabry, pentru care se păstrează un nivel solid de activitate enzimatică, pot beneficia de înlocuirea enzimei dacă boala Fabry începe să prindă formă clinic - adică dacă este redusă enzima activitatea afectează inima, rinichii sau sistemul nervos. Liniile directoare contemporane afirmă că înlocuirea enzimei ar trebui luată în considerare și este adecvată odată ce există dovezi ale leziunilor la rinichi, inimă sau sistemului nervos central atribuibile bolii Fabry, chiar și în absența altor simptome tipice Fabry.
Sunt disponibile două produse diferite pentru înlocuirea enzimelor și ambele par să funcționeze la fel de bine, deși nu au fost comparate unul lângă altul în studii: agalsidază alfa (Replagal) și agalsidază beta (Fabrazyme), medicamente intravenoase care trebuie perfuzate la fiecare doua saptamani.
Liniile directoare pediatrice citează importanța terapiei de substituție enzimatică timpurie la copiii cu boala Fabry, subliniind că o astfel de terapie ar trebui luată în considerare la bărbații cu boala Fabry clasică înainte de maturitate, chiar dacă nu prezintă simptome.
Alte tratamente
Persoanele cu boala Fabry primesc tratament pentru probleme cu rinichii, inima și sistemul nervos, precum și alte complicații ale leziunilor țesuturilor induse de boala Fabry.
S-a demonstrat că un medicament mai recent numit migalastat (Galafold) ajută unele aspecte ale evoluției bolii Fabry la un subgrup de pacienți cu mutații „adecvate”. Medicamentul funcționează prin stabilizarea propriei enzime alfa-Gal A disfuncționale a organismului, ajutându-l să-și găsească drumul spre lizozom și să funcționeze mai normal la pacienții cu mutații adecvate. Galafold este primul medicament pe cale orală care s-a dovedit a fi util la unele persoane cu boala Fabry și, din 10 august 2018, FDA a aprobat în cele din urmă Galafold pentru pacienții potriviți cu boala Fabry. Există un test care determină dacă enzima defectă a unei persoane poate fi sau nu ajutată de Galafold.
Un cuvânt de la Verywell
Este important de știut că boala Fabry este foarte rară, dar este adesea diagnosticată greșit, având în vedere gama sa largă de semne și simptome nespecifice. Deoarece boala Fabry este atât de rară, este posibil ca medicii să nu se gândească la ea imediat în practica de rutină.
Există un vechi adagiu după cum urmează: când auzi bătăile copitelor, gândește-te la cai, nu la zebre. O zebră, în argoul medical american, se referă la punerea unui diagnostic exotic atunci când se potrivește și un diagnostic simplu și mai frecvent. La pacienții cu boala Fabry, nu este surprinzător, deci, că un diagnostic inițial greșit sau două cu o altă afecțiune sunt frecvente. O gamă largă de diagnostice luate în considerare inițial la pacienții cu boala Fabry au fost raportate în sondaje pe această temă.