Conţinut
- Noțiuni de bază
- Cancerele care pot avea mutații BRAF
- Testarea
- Implicații ale tratamentului (inhibitori BRAF / MEK)
Vom analiza exact ce este o mutație BRAF, frecvența acesteia în diferite tipuri de cancer, testarea, opțiunile de tratament disponibile în prezent și progresele recente, cum ar fi terapia triplă.
Noțiuni de bază
Cancerul începe atunci când o serie de mutații genetice sau alte modificări genomice transformă o celulă normală într-o celulă canceroasă. Unele dintre aceste mutații, denumite „mutații conducătoare”, codifică proteinele care determină creșterea tumorii. Este posibil să auziți termenul „mutație vizabilă” sau „mutație acționabilă”. Ceea ce înseamnă acest lucru este că o mutație sau altă modificare a celulelor canceroase poate fi „vizată” de un medicament disponibil care poate încetini sau opri creșterea tumorii.
Oncogene și gene supresoare tumorale
Cel mai adesea, cancerul se dezvoltă după apariția unei serii de mutații atât în oncogene, cât și în genele supresoare tumorale. Proto-oncogenele sunt gene normale care codifică proteinele care sunt importante în stimularea creșterii și diviziunii celulare. Aceste gene sunt active în primul rând în timpul dezvoltării fetale în uter și pentru perioade scurte de timp la adulți pentru a ajuta la repararea țesuturilor. Când sunt mutați, proto-oncogenii devin oncogeni. Aceste gene pot fi considerate ca un accelerator pe o mașină care este blocată în poziția de pornire. BRAF este un proto-oncogen care devine oncogen atunci când este mutat; rezultând producerea continuă de proteine care stimulează proliferarea celulară.
Genele supresoare tumorale sunt gene care codifică proteinele care funcționează pentru a repara ADN-ul deteriorat sau pentru a elimina celulele care nu pot fi reparate. Când aceste gene sunt deteriorate, ele permit celulelor anormale să continue să crească și să se reproducă. Genele BRCA sunt exemple de gene supresoare tumorale.
Genul BRAF
Gena BRAF este un proto-oncogen care se găsește pe cromozomul 7 și devine oncogen când este mutat. Gena codifică o proteină (o serină-treonină kinază) care trimite semnale din exteriorul celulei către nucleul care, la rândul său, determină creșterea unei celule. Descoperit în 2002, oncogenul este acum cunoscut ca fiind un factor important în mai multe tipuri de cancer.
În timp ce BRAF este un „motor” important al melanomului, o mutație BRAF singură nu este responsabilă de dezvoltarea cancerului (cel puțin o altă mutație este necesară pentru ca cancerul să se dezvolte). Singură, mutația poate duce la dezvoltarea alunițelor benigne.
Mutații genetice ereditare vs.
Este important să discutați pe scurt diferența dintre mutațiile genice dobândite (somatice) (mutații care sunt dobândite după naștere în procesul de transformare a unei celule în celule canceroase) și mutațiile ereditare (linia germinativă), mutații moștenite de la părinți.
Mutațiile BRAF asociate cu cancerul sunt aproape întotdeauna mutații dobândite. Spre deosebire de mutațiile BRCA care au primit multă atenție în ultimii ani, aceste mutații nu sunt moștenite de la părinții unei persoane și nu poti să fie transmis copiilor. Acestea sunt prezente numai în celulele canceroase și nu în toate celulele din corp. Mutațiile dobândite sunt mult mai frecvente în oncologie.
Mutații genetice ereditare (germinale) vs. dobândite (somatice)
Tipuri
Există mai mult de 30 de tipuri diferite de mutații care pot apărea în gena BRAF, iar cele mai frecvente tipuri de mutații pot varia în funcție de tipul de cancer.
BRAF V600E și BRAF V600K
Cu melanom, BRAF V600 E și BRAF V600K reprezintă aproximativ 90% din mutațiile BRAF (cu BRAF V600E de departe cele mai frecvente).
Mutații BRAF non-V600
În cazul adenocarcinomului pulmonar, aproximativ 50% până la 80% din mutațiile BRAF sunt variante non-V600. În cancerul colorectal, 22% până la 30% sunt variante non-V600.
Clase de mutații BRAF
Știința este la începuturi în ceea ce privește evaluarea diferitelor tipuri de mutații BRAF în ceea ce privește tratamentul și prognosticul. Un studiu din 2019 a analizat mutațiile BRAF în cancerul pulmonar cu celule mici; separându-le în trei clase cu caracteristici clinice diferite. S-ar putea ca în viitor, terapii specifice să fie concepute pentru a trata subseturi de mutații BRAF, mai degrabă decât mutații BRAF în general.
Modul în care mutațiile BRAF determină creșterea cancerului
Gena BRAF codifică (este un plan pentru) o proteină numită B-Raf. Mutațiile din gena BRAF sunt denumite „mutații activatoare”, deoarece mutația are ca rezultat producerea continuă a proteinei. La rândul său, prezența continuă a proteinelor B-Raf are ca rezultat semnalizarea continuă pentru ca celula să se divizeze și să crească.
Proteinele B-Raf fac parte dintr-o cale de semnalizare (RAF-MEK-ERK) care afectează creșterea celulară în mai multe moduri. Această cale:
- Promovează proliferarea celulară
- Promovează supraviețuirea celulelor
- Ajută la diferențiere (diferențierea este procesul prin care celulele se maturizează astfel încât să aibă funcții specifice)
- Ajutoare la migrație (mișcarea celulelor)
- Inhibă apoptoza (moarte celulară sau autodistrugere)
Această cale este foarte importantă în uter în procesul de embriogeneză, dar atunci când este activat continuu la un adult poate duce la creșterea necontrolată a celulelor (cancer).
O parte a dificultății în tratarea cancerului constă în faptul că celulele canceroase nu sunt doar o clonă de celule care crește continuu, ci au și alte caracteristici, cum ar fi capacitatea de a se elibera și de a se răspândi, de a evita moartea celulară și multe altele. De asemenea, acestea se schimbă continuu, dezvoltând noi mutații care le pot permite să scape de tratamentele noastre actuale.
Celulele canceroase versus celulele normale: în ce fel sunt diferite?Cancerele care pot avea mutații BRAF
În prezent, s-a constatat că mai multe tipuri diferite de cancer adăpostesc mutații BRAF, deși frecvența, precum și răspunsul la inhibitorii BRAF, variază.
Mutațiile BRAF sunt un exemplu al modului în care tratamentul cancerului se schimbă. În trecut, cancerele erau de obicei tratate în funcție de tip (cum ar fi cancerul de sân sau tratamentele pentru cancerul de colon). In contrast, inhibitorii BRAF sunt ceea ce sunt acum considerați „agnostic tumoral„medicamente. Ce înseamnă asta este că medicamentele pot funcționa pentru tipuri diferite de cancer (de exemplu, melanom, cancer pulmonar și cancer de colon) atata timp cat celulele canceroase au același tip de mutație responsabilă pentru stimularea creșterii tumorii.
Citirea studiilor despre mutațiile BRAF poate fi confuză. Când termenul „BRAF wild-type” sau BRAF WT este folosit pentru a descrie o tumoare, se referă la un cancer care nu au o mutație BRAF.
Melanom
Mutațiile BRAF sunt prezente într-un număr mare de melanoame, iar descoperirea lor a dus la tratamente care au schimbat perspectivele pentru unele persoane cu melanom metastatic sau local avansat (stadiul IIIB sau stadiul IIIC). Prezent în aproximativ 40% până la 60% din melanoame, aproximativ 90% sunt mutații BRAF V600E, cele mai multe dintre acestea fiind BRAF V600K.
Mutațiile BRAF par a fi mai frecvente la unele persoane și cu unele tumori, inclusiv:
- Tinerii cu melanom
- Tumorile găsite în zone ale corpului care nu au leziuni cronice la soare (tumorile mucoasei, cum ar fi melanomul anal, au o incidență ridicată a mutațiilor BRAF)
- Tumori clasificate ca răspândire superficială sau nodulară
Tumorile care sunt BRAF pozitive, de asemenea, par a fi mai susceptibile de a se răspândi în creier.
Cancer pulmonar fără celule mici (adenocarcinom pulmonar)
Mutațiile BRAF sunt prezente la un număr mic (aproximativ 3%) de persoane cu tipul de cancer pulmonar cu celule mici, numit adenocarcinom pulmonar. Acesta este tipul de cancer pulmonar cel mai frecvent la fumătorii, femeile și tinerii care dezvoltă boala.
Cu adenocarcinomul pulmonar, mutațiile BRAF pot fi prezente atunci când tumora este diagnosticată, dar se găsesc mai des ca o mutație de rezistență - o mutație care se dezvoltă într-un cancer care a fost deja tratat cu o altă terapie țintită (cum ar fi un inhibitor EGFR). Mutațiile de rezistență permit unei tumori care a fost ținută anterior sub control cu o terapie vizată să ocolească calea vizată de medicament și să înceapă să crească din nou.
Cancer colorectal
Mutațiile BRAF sunt frecvente în cancerul de colon, dar apar în principal în cazurile de cancer „sporadice” (non-genetice). Este foarte neobișnuit ca mutațiile BRAF să fie prezente în cancerele de colon ereditare, cum ar fi cele de la persoanele cu sindrom Lynch. În acest fel, prezența mutației poate furniza unele informații despre dacă cancerul are sau nu o bază genetică.
Tumorile de colon cu mutații BRAF sunt mai frecvente:
- La femei
- La persoanele care sunt diagnosticate la o vârstă mai înaintată
- La persoanele care nu au antecedente familiale de cancer de colon
- La persoanele cu cancer de colon pe partea dreaptă
În timp ce tratamentul care aborda mutațiile BRAF în tumorile de colon a fost relativ ineficient în trecut, terapia triplă mai nouă oferă mult mai multe promisiuni.
Leucemie cu celule păroase
Mutațiile BRAF sunt relativ frecvente în cazul leucemiei cu celule păroase. Prezența unei mutații BRAF poate ajuta la distingerea leucemiei cu celule păroase de alte limfoame sau leucemii ale celulelor B.
Cancer tiroidian
Mutațiile BRAF sunt prezente într-un număr mare de cancere tiroidiene anaplastice (o tumoare foarte agresivă care a fost dificilă de tratat) și până la jumătate din cancerele tiroidiene papilare. Mutațiile BRAF nu se găsesc în cancerul tiroidian folicular, în carcinoamele medulare sau în tumorile benigne, astfel încât prezența mutației poate ajuta la distingerea diferitelor tipuri de cancer tiroidian.
În cazul cancerului tiroidian papilar, prezența unei mutații BRAF este asociată cu un risc mai mare de recurență și răspândire la ganglionii limfatici.
Cancer ovarian seros
Mutațiile BRAF sunt relativ frecvente la persoanele care au cancer ovarian seros. Faptul că inhibitorii BRAF pot fi eficienți pentru tratament este încă un alt motiv pentru care toate femeile care au cancer ovarian trebuie testate pentru mutații pe lângă Mutații BRCA.
Mutații genice non-BRCA asociate cu cancerul ovarianAlții
Mutațiile BRAF au fost găsite în mai multe alte tipuri de cancer, deși rareori (de obicei mai puțin de 3%) și nu se știe încă care ar putea fi semnificația mutației în ceea ce privește tratamentul. Unele dintre acestea includ:
- Limfom non-Hodgkin
- Leucemie limfoblastică acută
- Cancerul tractului biliar
- Cancer de stomac, tumori stromale GI
- Cancer esofagian
- Ependimom
- Glioma
- Colangiocarcinom
- Histiocitoza celulelor Langerhans
- Ganglioneurom
Alte condiții legate de mutațiile BRAF
În timp ce mutațiile BRAF asociate cu cancerul sunt aproape întotdeauna somatice (mutații dobândite), atât mutațiile dobândite, cât și cele moștenite pot fi responsabile de unele afecțiuni care nu sunt legate de cancer, cum ar fi sindromul cardiofaciocutanat, sindromul Noonan, boala Erdheim Chester și nevul melanocitar gigant.
Testarea
Testarea mutațiilor BRAF este esențială atât pentru cei care au găsit o mutație BRAF, cât și pentru cei care nu sunt. Cei care suferă de mutație pot fi eligibili pentru un tratament care are șanse semnificative de a controla cancerul pentru o perioadă de timp. Totuși, testarea este importantă și pentru cei care nu au mutația. De exemplu, utilizarea inhibitorilor BRAF în melanoame fără o mutație BRAF poate duce de fapt la progresia unei tumori.
Testarea este recomandată conform recomandărilor pentru melanom, cancer pulmonar cu celule mici, cancer de colon, cancer ovarian seros și altele.
Metode
În prezent sunt disponibile mai multe metode diferite de testare pentru BRAF. Secvențierea ADN-ului (de exemplu, secvențierea următoarei generații) necesită timp, dar este standardul de aur, deoarece poate detecta diferite tipuri de mutații BRAF, precum și multe alte modificări care pot fi tratate. Se poate face un test mai rapid (PCR), dar detectează doar mutațiile V600E.
Testarea tumorii vs. biopsia lichidă
Din punct de vedere istoric, testarea efectuată pe un eșantion de țesut obținut prin biopsie a fost standardul de aur. Din păcate, biopsiile tisulare sunt invazive și nu este posibil întotdeauna. În ultimii ani, un simplu test de sânge care caută fragmente de ADN tumoral (ADN fără celule) în sânge a oferit o opțiune suplimentară pentru testarea genomică. Biopsiile lichide s-au dovedit a fi comparabile cu biopsiile tisulare în unele cazuri, deși mulți oncologi cred că idealul este să facă teste genomice atât pe probe de țesut, cât și pe probe de sânge.
Discordanţă
Conceptul de discordanță este unul important pentru persoanele care trăiesc cu cancer avansat. Unele persoane pot fi conștiente de faptul că cancerul de sân se poate schimba. De exemplu, o tumoare care a fost odată pozitivă la receptorul de estrogen poate deveni negativă (și invers) atunci când progresează sau se răspândește. Același lucru este valabil și cu modificările genomice, cum ar fi mutațiile BRAF.
Din acest motiv, mulți oncologi recomandă re-testare o tumoare dacă progresează sau se răspândește (chiar dacă secvențierea generației următoare a fost făcută înainte). Poate exista discordanță și în interiorul unei tumori, astfel încât unele părți ale tumorii au o mutație BRAF, iar altele nu. Un potențial avantaj al biopsiilor lichide este că acestea pot detecta mutații prezente într-o tumoare, dar care nu sunt observate într-o zonă specifică care este biopsiată.
Un scenariu comun este cu adenocarcinomul pulmonar care progresează. Deoarece BRAF se dezvoltă în mod obișnuit ca mutație de rezistență, aceasta poate nu să fie prezent la testele inițiale, dar poate fi prezent atunci când o tumoră progresează.
Cancerele se schimbă continuu și dezvoltă noi mutații. În cazul melanomului, metastazele sunt mai susceptibile de a fi BRAF pozitive decât o tumoare primară.
Implicații ale tratamentului (inhibitori BRAF / MEK)
Există mai multe implicații importante de tratament asociate prezenței mutațiilor BRAF; care subliniază importanța testării. Nu numai că unele tumori care sunt tumori BRAF pozitive pot fi tratate cu terapii țintite pentru a controla creșterea cancerului, dar tumorile care adăpostesc mutații BRAF pot răspunde diferit la alte forme de tratament, cum ar fi chimioterapia sau imunoterapia. Prezența mutațiilor BRAF poate oferi, de asemenea, informații despre prognosticul unei tumori, deoarece tumorile care adăpostesc mutații BRAF se pot comporta diferit clinic.
Inhibitori BRAF
Inhibitorii BRAF sunt medicamente care vizează căile pe care celulele canceroase le folosesc pentru a crește în tumorile care adăpostesc mutații BRAF. Spre deosebire de medicamentele de chimioterapie, aceste medicamente nu „ucid” celulele canceroase, ci controlează mai degrabă creșterea unei tumori prin întreruperea căii de semnalizare care duce la creșterea și divizarea celulelor. Ca atare, ei nu (de obicei) „vindecă” un cancer, dar uneori pot controla creșterea unui cancer pentru o perioadă semnificativă de timp.
Terapie combinată
Inhibitorii BRAF sunt utilizați cel mai adesea împreună cu medicamente care inhibă dezvoltarea unei tumori în alte puncte ale căii de semnalizare (cum ar fi inhibitorii MEK).Interesant este că adăugarea unui inhibitor MEK la un inhibitor BRAF este de fapt asociată cu mai putine efecte secundare decât utilizarea unui inhibitor BRAF singur. De asemenea, combinația pare să funcționeze pentru o perioadă mai lungă de timp.
Terapie triplă
Atât în cazul melanomului, cât și al cancerului de colon, combinarea unui inhibitor BRAF și a unui inhibitor MEK cu un alt medicament sa dovedit a fi promițătoare în studiile clinice.
Inhibitori BRAF
Acum există trei inhibitori BRAF care au fost aprobați. Aceste medicamente atacă direct proteina codificată de gena BRAF mutantă.
- Zelboraf (vemurafenib): Acesta a fost primul medicament aprobat în 2011 pentru mutațiile BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar a fost aprobat (în combinație cu Mekinist) în 2013 atât pentru mutațiile V600 E, cât și pentru M600K
- Braftovi (encorafenib)
Inhibitori MEK
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Melanom metastatic
Cu melanom metastatic, utilizarea unei combinații între un inhibitor BRAF și un inhibitor MEK a fost un „schimbător de joc” pentru mulți oameni. Dintre cei tratați, aproape două treimi dintre persoanele cu tumori care s-au dovedit a fi BRAF pozitive vor răspunde. Combinațiile mai noi (cum ar fi combinația dintre Braftovi și Mektovi) pot funcționa chiar mai bine sau pot duce la un control mai lung. Comparativ cu standardul de aur anterior (medicamentul chimioterapic dacarbazina), aceste terapii vizate pot crește atât supraviețuirea fără progresie, cât și supraviețuirea generală.
Din păcate, cancerul devine aproape întotdeauna rezistent la aceste medicamente după o perioadă de timp; de obicei în decurs de un an.
Dilemă
În prezent, există un dilemă atunci când vine vorba de alegerea celui mai bun tratament pentru persoanele cu melanom metastatic cu mutații BRAF. Terapia vizată are șanse mari de a lucra, dar controlează boala doar pentru o vreme. În schimb, imunoterapia este mai puțin probabil să funcționeze, dar în unele cazuri poate controla boala pentru o perioadă lungă de timp; ceva numit nu un leac, ci un „răspuns durabil.’
Terapia țintită (inhibitori BRAF plus MEK) pentru melanomul metastatic are o rată de răspuns ridicată, dar durează, în medie, doar în jur de un an. Imunoterapia are o rată de răspuns mai mică, dar uneori o durată de acțiune mult mai lungă.
Terapie triplă
Studiile clinice sunt în curs de evaluare a combinației terapiei țintite (inhibitori BRAF și MEK) cu medicamente de imunoterapie cunoscute sub numele de inhibitori ai punctelor de control (inhibitori PD-1 și PD-L1). Acestea includ câteva studii promițătoare publicate în iunie 2019 care sugerează că, pentru cel puțin unii oameni, combinația poate duce la un răspuns mai lung:
- O combinație de Taflinar și Mekinist plus Keytruda (pembrolizumab)
- O combinație de Zelboraf și Cotellic plus Tecentriq (atezolizumab)
Stadiul III Melanom
O combinație dintre un inhibitor BRAF și un inhibitor MEK poate fi, de asemenea, utilizată la persoanele cu melanom avansat local (cum ar fi stadiul IIIB și stadiul IIIC) pentru a reduce riscul de recurență (terapie adjuvantă).
Terapie adjuvantă pentru melanomCancer de plamani
O combinație de inhibitor BRAF Taflinar și inhibitor MEK Mekinist sunt aprobate pentru tratarea cancerului pulmonar cu celule non-mici cu mutație BRAF V600E, cu o rată de răspuns de 64% în studii. Liniile directoare recomandă, de asemenea, evitarea imunoterapiei de primă linie la persoanele cu mutații BRAF (Keytruda), chiar dacă nivelurile PD-L1 sunt ridicate, deoarece persoanele cu mutații BRAF par a fi mai puțin susceptibile de a răspunde.
Cancer colorectal
Un număr mare de cancere de colon non-ereditare au mutații BRAF, dar studiile utilizând o combinație de inhibitori BRAF și MEK au arătat o rată de răspuns scăzută (aproximativ 5% numai cu inhibarea BRAF și 12% cu combinația).
În trecut, se credea că prezența unei mutații BRAF ar putea face ca un cancer de colon să nu răspundă la un inhibitor EGFR, dar acest lucru pare să depindă de alte modificări genetice ale tumorii. Cu cancerul de colon, tumorile care au o mutație BRAF, dar nu o mutație KRAS, nu pot răspunde bine la inhibitorii EGFR, cum ar fi cetuximab sau panitumumab).
Inhibitori BRAF + MEK + EGFR
Un studiu din 2019 a constatat că utilizarea terapiei triple cu inhibitorul BRAF Mektovi, inhibitorul MEK Braftovi și inhibitorul EGFR Erbitux (cetuximab) a dus la o rată de răspuns mai mare și o supraviețuire semnificativ mai lungă la persoanele cu mutație BRAF V600E.
Rezistenţă
Din păcate, majoritatea tumorilor devin rezistente la aceste terapii vizate în timp. Cercetările sunt în vigoare pentru evaluarea mutațiilor de rezistență care se dezvoltă cu speranța că alte ținte pot fi identificate și tratate atunci când apare rezistența.
Un cuvânt de la Verywell
Știința în jurul mutațiilor BRAF este tânără, deși există deja aprobări care pot extinde atât durata cât și calitatea vieții pentru unii oameni care au tumori cu mutațiile. Testarea genomică nu numai că permite mai multor oameni să obțină tratamente eficiente, dar aceasta face să promovăm înțelegerea noastră despre istoria naturală a cancerului; ceva care este important pe măsură ce se dezvoltă noi terapii pentru combaterea bolii.
Deoarece știința avansează atât de rapid, este greu însă pentru orice medic să fie la curent cu toate modificările cu toate tipurile de cancer. Învățarea despre boala dumneavoastră, obținerea unei a doua (sau a treia opinii), punerea la îndoială a potențialelor studii clinice și susținerea pentru dvs. sunt toate importante pentru a primi cea mai bună îngrijire posibilă pentru cancerul dumneavoastră.
Cum să vă pledați ca pacient cu cancer