Conţinut
- Provocări și limitări ale cercetării timpurii
- Apariția vaccinurilor terapeutice
- Care este viitorul cercetării vaccinului HIV?
- Merită cercetarea vaccinurilor cheltuite de miliarde?
Acum, la mai bine de 35 de ani de la epidemie, încă nu am văzut nimic care să se apropie de un candidat viabil, fie pentru a preveni transmiterea virală, fie pentru a oferi persoanelor cu HIV capacitatea de a controla virusul fără utilizarea drogurilor.
Înseamnă neapărat că nu am ajuns nicăieri în tot acest timp? Deși poate părea așa, cu un șir aparent nesfârșit de eșecuri publice, adevărul este că am avut foarte puține instrumente în anii 1980 și 90 pentru a debloca secretele genetice ale virusului.
Astăzi, având din ce în ce mai multe dintre aceste instrumente la dispoziție - de la microscopie electronică 3D avansată până la editarea genei de generația următoare - suntem mai aproape de a găsi vindecarea evazivă pentru HIV?
Provocări și limitări ale cercetării timpurii
Faptul este că, chiar și în 1984, cercetătorii au fost conștienți de provocările cu care s-au confruntat în dezvoltarea unui vaccin eficient. Într-un raport al Congresului prezentat de Biroul de Evaluare a Tehnologiei, anchetatorii au menționat că:
„Nici vaccinurile cu virusuri vii pentru SIDA, nici preparatele integrale inactivate care conțin materialul genetic al virusului SIDA nu sunt în prezent foarte promițătoare”, adăugând în același timp că „dacă mutațiile genetice (ale HIV) sunt suficient de semnificative ... va fi dificil de dezvoltat un vaccin eficient. "
La această dilemă s-a adăugat faptul că multe dintre tehnologiile necesare dezvoltării unui vaccin erau în mare măsură experimentale în acel moment, în special tehnicile ADN recombinant utilizate în cercetarea modernă a vaccinului.
Dar chiar și cu aceste eșecuri timpurii, cercetătorii au dobândit multe cunoștințe cu privire la limitarea designului tradițional al vaccinului, și anume:
- că așa-numitele vaccinuri „omorâte în întregime” (în care HIV este distrus fizic fie de antibiotice, substanțe chimice, căldură sau radiații) nu stimulează un răspuns imun relevant.
- simpla activare a imunității naturale a organismului este insuficientă, deoarece HIV ucide chiar celulele care orchestrează un răspuns imun (celule T CD4), lăsând corpul incapabil să monteze o apărare eficientă.
- că rata ridicată a mutației oferă HIV o diversitate genetică enormă, ceea ce face ca crearea unui singur vaccin - unul care poate neutraliza toate variantele de tulpini de HIV - este extrem de dificil, dacă nu chiar imposibil.
Apariția vaccinurilor terapeutice
În ultimele decenii, multe cercetări s-au concentrat pe dezvoltarea vaccinurilor terapeutice. Pe scurt, dacă un candidat la vaccin nu poate preveni pe deplin infecția, acesta poate încetini sau chiar opri progresia bolii la cei deja infectați. Pentru ca un vaccin terapeutic să fie considerat eficient, autoritățile sugerează că ar trebui să oprească cel puțin 50% din infecții la cei inoculați.
Ne-am apropiat de această țintă în ultimii ani, nici mai mult decât Proces RV144 în 2009. Acest studiu thailandez, care a combinat doi candidați de vaccin diferiți (ambii au avut performanțe insuficiente pe cont propriu), a demonstrat o reducere modestă cu 31% a infecțiilor între participanții la grupul de vaccin față de cei din grupul placebo.
Acest proces a fost urmat în curând de RV505, care a fost menit să se extindă asupra acestor rezultate prin combinarea unui vaccin „priming” cu un vaccin „boost” găzduit într-un adenovirus cu handicap (un tip comun de virus asociat cu o răceală). Dar, în schimb, studiul a fost oprit prematur în aprilie 2013, când s-a raportat că au fost infectați mai mulți participanți la vaccin decât participanții non-vaccin.
După aceea, mulți din comunitatea cercetătorilor și-au exprimat îngrijorarea cu privire la golul lăsat de RV505, sugerând că ar putea foarte bine să întoarcă inițiativele de vaccinare timp de decenii.
Care este viitorul cercetării vaccinului HIV?
În ciuda eșecului RV505, o serie de studii mai mici au continuat să investigheze diverse strategii de grund / rapel. Primul dintre acestea,RV305, a recrutat 167 de participanți HIV-negativi din studiul anterior RV144 din Thailanda. Scopul cercetării este de a determina dacă vaccinările suplimentare de rapel vor crește protecția dincolo de valoarea de 31%.
Un al doilea studiu, cunoscut sub numele deRV306, va investiga eficacitatea diferitelor tipuri de vaccinuri de rapel atunci când sunt utilizate împreună cu vaccinurile originale RV144.
Între timp, o mare parte din cercetările recente s-au concentrat pe așa-numitele strategii „kick-kill”. Abordarea combinată își propune să utilizeze agenți de droguri specializați pentru a lovi HIV din rezervoarele sale celulare ascunse, în timp ce un al doilea agent (sau agenți) ucide în mod eficient virusul care circulă liber.
Au existat unele succese în curățarea rezervoarelor virale, inclusiv utilizarea inhibitorilor HDAC (un tip de medicament clasificat ca antipsihotic). Deși avem multe de învățat despre cât de răspândite pot fi aceste rezervoare ascunse, abordarea pare promițătoare.
În mod similar, oamenii de știință au făcut progrese în dezvoltarea agenților imunologici capabili să stimuleze apărarea imună naturală a organismului. Elementul central al acestei strategii este așa-numitele anticorpi larg neutralizanți (bNabs), proteine specializate capabile să efectueze eradicarea unei game largi de subtipuri HIV (spre deosebire de anticorpii care nu neutralizează în general, capabili să omoare o tulpină).
Prin studierea controlorilor de elită HIV (indivizi cu o rezistență înnăscută la HIV), oamenii de știință au reușit să identifice și să stimuleze producția unui număr de bNAbs promițătoare. Cu toate acestea, întrebarea centrală rămâne: oamenii de știință pot stimula un răspuns amplu pentru a ucide HIV fără a răni individul infectat? Până în prezent, avansurile au fost promițătoare, chiar dacă modeste.
În totalitate, aceste studii sunt considerate semnificative, deoarece se bazează pe lecțiile învățate din eșecurile anterioare ale vaccinului, și anume:
- Eșecul nu înseamnă întotdeauna înfrângere. Vaccinul AIDVAX, care a eșuat în două studii la om în 2003, a fost re-propus cu succes ca vaccin „de rapel” pentru studiul RV144.
- 50 la sută nu ne este la îndemână. De fapt, studiul thailandez a arătat că rata de eficacitate a vaccinurilor a fost mai mare de 60% în primul an, scăzând progresiv pe măsură ce timpul a progresat. Acest lucru sugerează că inocularile suplimentare sau strategiile de stimulare ar putea oferi o protecție mai mare și mai durabilă.
- Trebuie să găsim modalități de a „limita concurența”. Cercetări recente au arătat că anticorpii concurenți pot fi în centrul eșecului RV505. Modelarea genetică sugerează că vaccinurile nu numai că au stimulat producerea anticorpilor de imunoglobulină G (IgG), așa cum se intenționează, ci au determinat și creșterea anticorpilor de imunoglobulină A (IgA), care au diminuat efectul protector. Găsirea lor înseamnă că trebuie depășit sau acest efect competitiv va fi probabil cea mai mare provocare care merge mai departe.
- Este probabil să nu găsim un singur vaccin.Majoritatea experților sunt de acord că poate fi necesară o abordare combinată pentru a efectua eradicarea HIV sau pentru a oferi o „vindecare” terapeutică. Combinând vaccinurile tradiționale și abordările imunologice, mulți cred că putem încolți HIV, atât prin capacitatea sa de infectare, cât și prin capacitatea sa de a se ascunde de detectare.
Merită cercetarea vaccinurilor cheltuite de miliarde?
Într-un moment în care fondurile pentru HIV sunt fie micșorate, fie redirecționate, unii au început să se întrebe dacă abordarea incrementală, adunând dovezi încet prin încercare și eroare, justifică cei 8 miliarde de dolari cheltuiți deja pentru cercetarea vaccinului. Unii cred că este o risipă de resurse umane și financiare, în timp ce alții precum Robert Gallo au susținut că modelele actuale de vaccinuri nu sunt suficient de puternice pentru a justifica o abordare incrementală.
Pe de altă parte, pe măsură ce începem să înțelegem mai multe despre imunitatea mediată de celule și stimularea anticorpilor care neutralizează în mare măsură, alții consideră că cunoștințele pot fi ușor aplicate pe alte fațete ale cercetării HIV.
Într-un interviu din 2013 cupaznic ziarul, Françoise Barre-Sinoussi, creditat ca co-descoperitor al HIV, și-a exprimat încrederea că o vindecare funcțională ar putea fi vizibilă în „următorii 30 de ani”.
Fie că predicția crește așteptările sau diminuează speranța, este clar că mersul înainte este singura opțiune reală. Și că singurul eșec real este unul din care nu învățăm nimic.