Conţinut
Pseudoprogresia cancerului sau agravarea aparentă a unui cancer atunci când se îmbunătățește, este un concept relativ nou în tratamentul cancerului. Cu excepția unui tip de cancer cerebral, abia la introducerea medicamentelor de imunoterapie, cum ar fi inhibitorii punctului de control, a devenit relativ obișnuit să se vadă tumori care cresc în dimensiunea inițială a studiilor de imagistică, doar să scadă în dimensiune (sau numărul de metastaze ) mai târziu.Pseudoprogresia este importantă pentru a înțelege și a gestiona în mod adecvat, deoarece trebuie să se distingă de progresia adevărată. Cu o progresie adevărată, continuarea inhibitorilor punctului de control ar fi continuarea unei terapii care nu este eficientă. Dar continuarea inhibitorilor punctului de control cu pseudoprogresie este importantă deoarece tumorile vor răspunde în cele din urmă la aceste medicamente, uneori cu răspunsuri dramatice și durabile (îmbunătățirea durabilă a cancerului).
Prezentare generală
Introducerea medicamentelor imunoterapice a schimbat jocul în tratamentul cancerului, dar a adus cu sine concepte nevăzute (cel puțin nu des) cu opțiuni de tratament anterioare. Unele dintre acestea includ:
- Răspunsuri durabile: Un „răspuns durabil” este un termen care se referă la un răspuns la tratament care este de lungă durată. O serie de persoane (dar totuși minoritare) cu tipuri de cancer foarte avansate și-au văzut tumorile bine controlate și uneori dispar complet fără dovezi de revenire. Și cu inhibitori ai punctelor de control, spre deosebire de tratamentele precum chimioterapia, tratamentul poate continua să funcționeze chiar și după întreruperea medicației. S-a vorbit chiar că unele persoane tratate cu aceste medicamente pot fi vindecate de cancerul lor în stadiul 4. Acest lucru nu este surprinzător; au existat cazuri rare de remisie spontană a cancerului, iar mecanismul pare a fi similar cu cel al medicamentelor imunoterapice.
- Hiperprogresie: La un procent mic de oameni, primirea de inhibitori ai punctelor de control a dus la o creștere foarte rapidă a cancerelor lor - mai rapid decât s-ar fi așteptat dacă cancerul ar fi progresat în ritmul său.
- Pseudoprogresie: Pseudoprogresia unui cancer se referă la o creștere a dimensiunii unei tumori sau a numărului de metastaze la testele imagistice, adică nu datorită creșterii sau răspândirii cancerului.
Din păcate, deși există teste care pot ajuta la prezicerea celor care vor răspunde cel mai bine la aceste medicamente, în acest moment nu există modalități obiective de a prezice cine poate dezvolta hiperprogresie sau pseudoprogresie.
Definiții ale pseudoprogresiei
Nu există o definiție universal acceptată a pseudoprogresiei, iar definiția precisă variază între studii.
Într-un studiu din 2019 care a analizat persoanele cu cancer pulmonar cu celule mici, pseudoprogresia a fost diagnosticată dacă a apărut un răspuns definit de criteriile de răspuns în tumorile solide (RECIST) după o progresie definită de RECIST, cu o scădere a celui mai mare diametru al leziunilor vizate de către cel puțin 30% din momentul determinării progresiei (nu de la momentul inițial).
Într-un studiu din 2018 efectuat la persoanele cu melanom metastatic, pseudoprogresia a fost definită ca o creștere a sarcinii tumorale la imagistică cu 25% sau mai mult în săptămâna 12, care nu a fost confirmată ca boală progresivă în studiile de imagistică ulterioare.
Mecanism
Pseudoprogresia poate apărea din cauza mai multor mecanisme:
Infiltrarea imună
Se crede că pseudoprogresia se datorează adesea celulelor imune care se infiltrează și înconjoară o tumoare ca răspuns la medicamentele imunoterapice. În timp ce dimensiunea unei tumori poate părea să crească în dimensiunea testelor imagistice, creșterea aparentă se poate datora faptului că testele imagistice detectează atât tumora și celulele imune din jur. Pe probele de biopsie prelevate în timpul pseudoprogresiei, dimensiunea reală a tumorii poate fi scăzut semnificativ.
Când metastazele noi sunt observate pe imagistica cu pseudoprogresie, se crede că metastazele mici (micrometastaze) erau deja prezente înainte de începerea imunoterapiei, dar, din cauza celulelor imune din jur, sunt acum suficient de mari pentru a fi văzute în studiile imagistice.
În timp ce acest concept este confuz, am văzut cum celulele imune pot provoca o „masă” într-un cadru diferit în trecut. Ganglionii limfatici măriți sau „glandele umflate” întâlnite adesea cu infecții virale sau gât strep sunt legate de acumularea de celule imune în noduri.
Conceptul de pseudoprogresiune poate fi o provocare de înțeles, deoarece ne cere să ne gândim la tumori într-un mod nou. În trecut, majoritatea discuțiilor despre cancer se concentrau doar asupra tumorii. În prezent, învățăm că microambient tumoral-celulele „normale” din zona care înconjoară o tumoare joacă un rol foarte important atât în creșterea tumorii, cât și în răspunsul la tratament. Acest microambient tumoral este probabil responsabil pentru descoperirile observate cu pseudoprogresie în cel puțin unele cazuri.
Răspuns întârziat
Înțelegerea modului în care funcționează medicamentele cu imunoterapie (inhibitori ai punctelor de control) în comparație cu alte tratamente pentru cancer este de asemenea utilă atunci când analizăm răspunsul la aceste medicamente. Tratamente precum chimioterapia și radiațiile cauzează moartea celulelor canceroase aproape imediat odată cu tratamentul, iar un răspuns poate fi observat rapid. Deoarece inhibitorii punctelor de control funcționează prin eliminarea frânelor de pe sistemul imunitar al corpului, poate dura mai mult timp pentru ca aceste tratamente să funcționeze. Odată ce celulele imune sunt capabile să recunoască celulele canceroase, acestea trebuie să se înmulțească și să călătorească pentru a se infiltra într-o tumoare înainte de a provoca moartea celulelor canceroase. În acest timp, o tumoare poate continua să crească (răspuns întârziat) înainte de a răspunde la medicament.
Inhibitori ai punctului de control și pseudoprogresie
Pseudoprogresia legată de imunoterapie a fost observată pentru prima dată la persoanele cu melanom metastatic tratate cu inhibitorul punctului de control Yervoy (ipilimumab). De atunci, fenomenul a fost văzut și cu alte medicamente din această categorie. Există trei subcategorii de inhibitori ai punctelor de control care sunt în prezent aprobate de FDA pentru tratamentul cancerului (deși cu indicații diferite).
Inhibitori PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
Inhibitori PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
Inhibitor CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastom (cancer cerebral) și pseudoprogresie
În timp ce acest articol se concentrează pe inhibitori ai punctelor de control și pseudoprogresie, a fost observat de ceva timp cu glioblastom (un tip de cancer cerebral) și cu atât mai mult cu tratamente mai noi. Persoanele cu glioblastom tratate cu combinația de medicament chimioterapic Temodor (temozolomidă) și radiații au o incidență ridicată a pseudoprogresiei. Aceasta diferă de pseudoprogresia discutată mai jos prin faptul că pot fi utilizate teste precum RMN de perfuzie pentru a distinge pseudoprogresia de progresia adevărată.
Terapii vizate și pseudoprogresie
O creștere a dimensiunii tumorilor, urmată de stabilizare, a fost observată și cu medicamentele de terapie vizate cunoscute sub numele de inhibitori ai tirozin kinazei. De fapt, acesta este motivul pentru care aceste medicamente sunt uneori continuate, chiar dacă un cancer pare să progreseze în studiile imagistice. Chimioterapiile sunt, în general, medicamente care ucid celulele, care se administrează pacienților cu cancer cu intenția de a ucide cel mai mult celulele canceroase, dar, inevitabil, de a ucide și unele celule normale. Terapiile vizate sunt mai specifice prin faptul că sunt concepute pentru a atinge o anumită proteină - de obicei rezultată dintr-o mutație - a celulei canceroase și, prin urmare, uciderea celulelor rele într-un mod mai dirijat. În cele din urmă, imunoterapia dezlănțuie propriile celule de apărare ale corpului pentru a combate cancerul, în majoritatea cazurilor și într-un mod mai specific.
Cancere pentru care s-a documentat pseudoprogresia
Pseudoprogresia a fost observată cu mai multe tipuri de cancer tratate cu inhibitori ai punctului de control, inclusiv:
- Melanom
- Cancer pulmonar cu celule mici
- limfomul lui Hodgkin
- Cancerul vezicii urinare (carcinom urotelial)
- Cancer de rinichi (carcinom cu celule renale)
Incidenţă
Incidența pseudoprogresiei este oarecum dificil de definit, deoarece nu există o definiție universal acceptată și măsurile variază între studii. Incidența pare, de asemenea, să varieze între diferite tipuri de cancer.Ceea ce este mai sigur este că este probabil atât apariția pseudoprogresiei, cât și înțelegerea noastră a fenomenului să crească pe măsură ce aceste medicamente devin mai frecvent utilizate.
Melanom
Incidența pseudoprogresiei asupra imunoterapiei pare a fi cea mai mare pentru melanom, cu rate cuprinse între 4% și 10%, în funcție de studiu.
Cancer de plamani
Un amplu studiu din 2019 publicat în Jurnalul de Oncologie Toracică a analizat răspunsurile la Opdivo (nivolumab) la persoanele tratate pentru cancer pulmonar avansat cu celule mici. În studiu, 20% dintre oameni au răspuns la medicament, în timp ce 53% au prezentat progresie. Rata pseudoprogresiei a fost de 3% și a fost observată cel mai adesea la începutul anului (o lună), cu un răspuns observat la 3 luni.
Un alt studiu din 2018 publicat în Oncologie JAMA a constatat că incidența este de 4,7%.
Alte tipuri de cancer
Pseudoprogresia a fost, de asemenea, observată neobișnuit în cancerul de rinichi (carcinom cu celule renale) și cancerul vezicii urinare (carcinomul urotelial). De când primul medicament imunoterapie a fost aprobat pentru cancerul de sân în 2019, nu se va ști de ceva timp care este adevărata incidență în aceste alte tipuri de cancer.
Când se întâmplă?
Pseudoprogresia este cea mai frecventă în primele săptămâni după inițierea tratamentului cu imunoterapie, dar a fost văzută până la 12 săptămâni după inițierea tratamentului. Timpul mediu de răspuns la testele imagistice (când tumora începe să scadă în dimensiune la scanări) este de 6 luni.
Diagnostic
Înainte de a începe imunoterapia, este dificil să se știe dacă se poate produce pseudoprogresie. Deși există teste care au o anumită valoare în prezicerea celor care pot răspunde la aceste medicamente (cum ar fi nivelurile PD-L1 (expresie), sarcina mutației tumorale, limfocitele infiltrante tumorale etc.), aceste teste nu au fost asociate cu prezența absența pseudoprogresiei până în prezent.
Prin urmare, de obicei, până când nu se observă o creștere a dimensiunii tumorii pe o scanare, diagnosticul de pseudoprogresie poate fi suspectat. În acel moment, devine important să încercăm să distingem pseudoprogresia de progresia reală a tumorii; un proces care este încă provocator în ciuda dezvoltării unor criterii de răspuns legate de imunitate care au fost dezvoltate.
Teste de imagistică
S-a crezut că, din moment ce scanările PET sunt un "test funcțional" (detectează activitatea metabolică a unei tumori) în loc de un test "structural" (cum ar fi CT sau RMN), scanările PET pot ajuta la distingerea pseudoprogresiei de progresia adevărată. Din păcate, infiltrarea celulelor imune în și în jurul unei tumori poate duce la creșterea activității metabolice, iar rezultatele scanării PET pot imita progresia reală a unei tumori.
În unele cazuri, modificările testelor imagistice pot indica o progresie reală mai probabilă. Noile metastaze în organele în care metastazele nu erau prezente anterior (de exemplu, în creier, oase sau alte organe), măresc șansele ca o schimbare să reprezinte progresia adevărată. Acestea fiind spuse, apariția unor metastaze mici se poate datora celulelor imune care se adună în jurul unui loc de metastază care era prezent înainte de începerea tratamentului, dar încă prea mic pentru a fi detectat prin testele imagistice disponibile.
Rezultatele biopsiei tisulare
O biopsie a unei tumori luată în timpul pseudoprogresiei poate arăta infiltrarea limfocitelor în tumoră. Acestea fiind spuse, biopsiile sunt invazive și uneori sunt foarte dificil de realizat în funcție de localizarea tumorii.
Simptome clinice
O variabilă foarte importantă atunci când încearcă să facă distincția între pseudoprogresie și progresia adevărată sunt simptomele pacientului. Dacă o persoană are teste imagistice care arată o creștere a dimensiunii unei tumori, dar este stabilă sau se îmbunătățește, este mai probabil să fie pseudoprogresie. În schimb, dacă o tumoare crește și o persoană are simptome agravante, simptome noi sau un declin general al sănătății, este mai probabil să fie o adevărată progresie.
Confirmarea pseudoprogresiei
Dacă se suspectează pseudoprogresie, se fac de obicei scanări de urmărire, dar nu există îndrumări generale privind frecvența acestor scanări. Unii medici recomandă o scanare în patru săptămâni sau opt săptămâni, dar poate fi mai lungă decât aceasta înainte să se știe dacă o creștere a sarcinii tumorale se datorează pseudoprogresiei sau progresiei reale.
ADN-ul tumorii circulante (ADNct)
În viitor, ADN-ul tumoral circulant detectat în probe de sânge (probe de biopsie lichidă) poate fi util pentru a distinge pseudoprogresia de progresia adevărată, cel puțin în cazul unor tipuri de cancer.
Un studiu din 2018 publicat în Oncologie JAMA a constatat că măsurarea ADNct ar putea distinge în mod fiabil pseudoprogresia de progresia adevărată la persoanele cu melanom metastatic care au fost tratați cu inhibitori ai punctului de control. Odată cu pseudoprogresia, ar fi de așteptat ca cantitatea de ADN tumoral circulant (bucăți de ADN din tumoare în fluxul sanguin) să scadă, în timp ce ar fi de așteptat să crească în adevărata progresie (dacă tumoarea ar fi de fapt în creștere și înrăutățire). Studiul a constatat că ADNct a fost foarte sensibil (90%) la faptul că foarte puțini oameni care au avut o progresie adevărată au avut un profil favorabil al ADNct. În mod similar, s-a constatat că ADNct este foarte sensibil (100%) în sensul că toate persoanele care au avut pseudoprogresie au avut un profil favorabil al ADNct.
Măsurarea ADNct s-a aplicat numai pentru cei care au avut mutații tumorale care ar putea fi identificate (70% dintre cei cu melanom) și este puțin probabil (în acest moment, oricum) să fie o metodă bună pentru evaluarea pseudoprogresiei la persoanele cu tumori care nu au mutații identificabile.
Diagnostic diferentiat
Dacă progresul este observat în studiile de imagistică, este important să încercăm să distingem dacă se datorează unei adevărate progresii, hiperprogresie, un efect secundar al medicamentului imunoterapic sau pseudoprogresie. În prezent, nu există teste de sânge sau semne pe filmele imagistice care să fie de ajutor pentru a face aceste distincții. Diagnosticul diferențial al pseudoprogresiei include:
- Adevărată progresie: O adevărată progresie înseamnă că o tumoare continuă să crească în ciuda utilizării imunoterapiei, cu o creștere similară cu ceea ce s-ar aștepta dacă nu s-ar administra niciun tratament.
- Hiperprogresie: La un număr mic de persoane cărora li se administrează inhibitori ai punctului de control, poate crește o tumoare mai repede decât s-ar fi așteptat dacă nu s-a administrat niciun tratament. Hiperprogresia nu are o definiție universal acceptată, dar măsurile care au fost utilizate în studii includ un timp până la eșecul tratamentului de mai puțin de două luni, o creștere de cel puțin 50% a sarcinii tumorale comparativ cu cea anterioară tratamentului sau o mai mare de două ori mai mare în ritm sau rata de progresie.
- Boală pulmonară interstițială: Imunoterapia poate provoca uneori boala pulmonară interstițială și un efect advers. Rezultatele ar putea fi dificil de distins la început de o tumoare pulmonară (sau metastaze pulmonare) care se dezvoltă.
Luarea deciziilor
Nu există linii directoare specifice cu privire la abordarea unei posibile pseudoprogresii, dar schimbările privind imagistica, simptomele clinice și alte constatări trebuie să fie cântărite pentru fiecare persoană. În timp ce lipsa unui răspuns prompt la tratament în trecut a condus adesea la concluzia că un tratament a fost ineficient, este important ca medicamentele cu imunoterapie să nu oprească un tratament care s-ar putea dovedi a fi eficient; uneori cu răspunsuri care au fost rareori văzute înainte în tratamentul cancerului avansat.
Management / Tratament
Tratamentul unei tumori (sau metastaze) care pare să crească în dimensiune în studiile de imagistică depinde de o judecată clinică atentă și trebuie individualizată pentru fiecare persoană.
Dacă se suspectează pseudoprogresie, dar un pacient este stabil, imunoterapia este de obicei continuată, dar cu teste imagistice de urmărire atentă. Nu există un protocol stabilit în acest moment, dar mulți medici vor verifica scanările în patru săptămâni până la opt săptămâni. Acestea fiind spuse, în unele cazuri nu s-a observat un răspuns la tratament până la 12 săptămâni cu pseudoprogresie.
Prognoză
Oamenii care au pseudoprogresie cu siguranță se descurcă mai bine decât cei care au o progresie adevărată, dar mulți oameni se întreabă despre rezultatele celor care au pseudoprogresie în comparație cu persoanele care răspund imediat la aceste medicamente. În general, persoanele care au pseudoprogresie tind să aibă rezultate similare cu cele care nu au pseudoprogresie.
Un studiu din 2016 care a examinat persoanele cu diferite tipuri de cancer avansat, inclusiv melanom, cancer pulmonar cu celule mici, cancer pulmonar cu celule mici și cancer de sân tratate cu inhibitori ai punctului de control, a constatat că pseudoprogresia a fost relativ neobișnuită, dar a indicat o mare probabilitate ca oamenii să supraviețuiască mai mult de un an.
Copiind
În timp ce tratamentele pentru cancerele avansate, cum ar fi cancerul pulmonar și melanomul, s-au îmbunătățit foarte mult în ultimii ani, ele au adus cu ele și anxietatea de așteptare. De multe ori, testarea inițială pentru aceste tipuri de cancer include secvențierea generației următoare, testare care poate să nu dea rezultate timp de două până la patru săptămâni. Acest timp de așteptare, deși este lung, este important pentru a trata în mod corespunzător boala. De exemplu, persoanele cu cancer pulmonar cu celule mici care au mutații genetice și alte modificări genomice în tumorile lor sunt de obicei mai bine deservite cu terapii țintite, iar imunoterapia ar putea provoca mai mult rău decât bine.
Într-un mod diferit, așteptarea pentru a vedea dacă o creștere a dimensiunii unei tumori la o scanare este sau nu pseudoprogresivă poate fi inimă, întrucât oamenii se întreabă dacă tratamentul pe care îl primesc face deloc ceva. Deja familiarizat cu anxietatea legată de așteptarea rezultatelor scanării (scanxiety), acest lucru poate fi o provocare.
Nu există o soluție simplă la anxietate, dar conectarea cu alții, în special cu cei care s-au confruntat cu un joc de așteptare similar, poate fi de neprețuit. Unele persoane pot avea grupuri de sprijin în comunitatea lor, dar comunitățile online de sprijinire a cancerului le permit oamenilor să ia legătura cu alții care se confruntă cu o călătorie foarte asemănătoare 24/7.
Pentru prieteni și familie, anxietatea poate fi, de asemenea, intensă și s-ar putea să vă treziți încercând să îi educați pe cei dragi despre motivul pentru care este important să așteptați. Sperăm că, pe măsură ce aceste terapii mai noi devin mai cunoscute publicului, punctul de vedere istoric - că tratamentul ar trebui început imediat și dacă un tratament nu funcționează imediat, ar trebui oprit - va fi înlocuit de o înțelegere a motivului pentru care acest lucru s-a schimbat acum.