O prezentare generală a inhibitorilor JAK

Conţinut

• Ce fac ei
• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)
• Ce se află în conductă?
• Efecte secundare posibile

Inhibitorii Janus kinazei (JAK) sunt un grup de medicamente care inhibă activitatea și răspunsul uneia sau mai multor enzime Janus kinaza (JAK1, JAK2, JAK3 și TYK2). Aceste enzime încurajează inflamația și autoimunitatea. Interferind cu căile de semnalizare care permit acest lucru, inhibitorii JAK pot ajuta la tratarea cancerului și a bolilor inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă (RA) și artrita psoriazică (PSA).

În afară de a oferi o opțiune de tratament atunci când alții au eșuat, inhibitorii JAK vin sub formă de pilule, ceea ce este de obicei mai atrăgător decât necesitatea unei injecții sau a unei perfuzii pentru un medicament biologic.

Doar o mână de medicamente inhibitoare JAK sunt disponibile în prezent în Statele Unite. Sunt:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Toți inhibitorii JAK aprobați vizează toate enzimele JAK. Mai multe altele sunt în prezent în curs de dezvoltare, dintre care multe sunt selective pentru anumite enzime JAK.

Ce fac ei

Persoanele cu RA, cancer și alte afecțiuni inflamatorii produc prea multe citokine. Aceste proteine ​​joacă un rol cheie în promovarea inflamației.

În general, inflamația este un lucru bun, deoarece ajută la protejarea organismului de boli. Cu toate acestea, atunci când citokinele se atașează la receptorii de pe celulele imune, celulele primesc mesajul de a produce și mai multe citokine. Enzimele JAK adaugă apoi fosfat chimic la receptorii lor, ceea ce atrage proteinele STAT. Proteinele STAT se leagă și se înmulțesc în continuare.

Rezultatul a tot ceea ce este mai mult inflamație, care este locul în care lucrurile devin problematice. Printre îngrijorări se numără faptul că vă face susceptibil la tot felul de boli autoimune-afecțiuni în care sistemul imunitar atacă țesuturile sănătoase și normale din corpul dumneavoastră.

Enzimele JAK contribuie major la procesul care creează și susține autoimunitatea. Prin blocarea acestor enzime, inhibitorii JAK opresc procesul autoimun și mesajele provenite de la citokine. Acest lucru calmează un sistem imunitar care arde greșit, ajută la ușurarea inflamației și ameliorează alte simptome asociate.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz a obținut aprobarea de la Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) în 2012 și este unul dintre cele mai des prescrise medicamente din clasa sa.

Utilizări

Xeljanx este aprobat pentru tratamentul:

• Artrita reumatoida
• Artrita psoriazică
• Colită ulcerativă

Deși nu este aprobat în prezent pentru alte utilizări, mai multe studii au sugerat că Xeljanz este eficient în tratarea:

• Boala Crohn
• Alopecia areata
• Vitiligo
• Psoriazis
• Dermatită atopică

Medicamentul poate fi utilizat în afara etichetei pentru aceste condiții și pentru alte condiții.

Formulări și dozare

Medicamentul este disponibil într-o pastilă de 5 miligrame (mg) și o tabletă cu eliberare prelungită de 11 mg.

Cercetări continue

Cercetările în Xeljanx pentru psoriazis au dat rezultate pozitive.

O analiză din 2019 în British Journal of Dermatology date combinate dintr-un studiu de fază 2, patru studii de fază 3 și un studiu de extensie pe termen lung compus din pacienți cu psoriazis care utilizează tofacitinib. Cercetătorii au descoperit că cei care utilizează tofacitinib au simptome reduse, inclusiv plăci cutanate, ceea ce a condus la o calitate îmbunătățită a viaţă.

Medicamentul a fost bine tolerat, iar siguranța și efectele secundare au fost similare cu cele ale tratamentelor cu medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARD). Mai mult, participanții care au luat 10 mg pe zi au prezentat o îmbunătățire mai mare decât cei care au luat 5 mg pe zi.

Eficacitatea medicamentului a fost comparabilă cu metotrexatul sau cu Enbrel biologic (etanercept) la o doză de 50 pe săptămână. Doza mai mare a fost comparabilă cu o doză de Enbrel de 100 mg pe săptămână.

Autorii au concluzionat că Xeljanz are un profil beneficiu-risc similar cu alte tratamente sistemice și este o opțiune mai bună pentru persoanele care preferă terapia orală în locul medicamentelor biologice injectabile.

Xeljanz pentru artrita reumatoidă

Cercetări publicate în ediția din ianuarie 2019 a Lanceta sugerează că inhibitorii JAK sunt cel mai sigur și mai eficient tratament pentru alopecia areata, o afecțiune autoimună care determină căderea părului în plasturi. Se crede că medicamentele blochează căile de semnal cheie responsabile de activitatea bolii.

Olumiant (baricitinib)

FDA a aprobat Olumiant în 2018.

Utilizări

Olumiant este aprobat pentru adulții cu artrită reumatoidă activă moderat până la sever, care nu au avut anterior un răspuns adecvat la terapiile cu inhibitori ai metotrexatului sau factorului de necroză tumorală (TNF).

Acesta a fost aprobat în Europa ca tratament de a doua linie pentru RA moderată până la severă la adulți, fie ca monoterapie, fie în asociere cu metotrexat.

Deși neaprobat pentru această utilizare în acest moment, un studiu din 2020 a sugerat că combinarea baricitinibului cu antivirale cu acțiune directă ar putea reduce infectivitatea, replicarea virală și inflamația asociată cu COVID-19.

Baricitinib a fost, de asemenea, studiat ca tratament pentru psoriazis. Un studiu din 2016 a raportat o îmbunătățire semnificativă a simptomelor, dar sunt necesare mai multe cercetări. Utilizarea pentru psoriazis este considerată off-label.

Formulări și dozare

Olumiant este disponibil sub formă de comprimat de 2 mg administrat o dată pe zi. FDA nu a aprobat doza de 4 mg, citând reacții adverse grave. Studiile au arătat că infecțiile respiratorii superioare și nivelurile ridicate de colesterol au fost rare, dar mai frecvente cu baricitinib la doze mai mari. (...)

Cercetări continue

Potrivit unui raport din 2019 publicat în Cercetarea artritei și îngrijirii, Monoterapia Olumiant (tratament cu un singur medicament) de 4 mg pe zi asigură un control eficient al bolii la persoanele cu poliartrită reumatoidă.

Pacienții din studiu care nu au răspuns bine la baricitinib singur au prezentat un control îmbunătățit al bolii atunci când s-a adăugat metotrexat.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi a devenit aprobat de FDA în 2011.

Utilizări

Jakifi este aprobat pentru tratarea:

• Mielofibroza intermediară sau cu risc crescut, inclusiv mielofibroza primară
• Mielofibroza post-policitemie vera
• Mielofibroză post-esențială de trombrocitemie

Ruxolitinib poate fi utilizat în afara etichetei pentru alte câteva indicații.

Este studiat ca un tratament potențial pentru boala grefă-contra-gazdă. Până în prezent, rezultatele au fost promițătoare la persoanele cu această boală care nu au diaree severă sau care nu au răspuns bine la alte terapii disponibile. (...)

De asemenea, este investigat pentru:

• Psoriazisul plăcii
• Alopecia areata
• Limfom difuz cu celule B mari recidivat
• Limfom cu celule T periferice

Formulări și dozare

Acest medicament este disponibil sub formă de tablete în doze cuprinse între 5 mg și 25 mg. Numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de a începe Jakafi și în timp ce îl luați din cauza riscului de trombocitopenie, anemie și neutropenie.

Cercetări continue

Ruxolitinib (INCB18424) a fost dezvoltat pentru tratamentul mielofibrozei cu risc intermediar sau ridicat care afectează măduva osoasă și pentru policitemia vera atunci când alte tratamente au eșuat. Este conceput pentru a inhiba JAK1 și JAK2. Studiile de fază 3 au arătat beneficii semnificative în ameliorarea simptomelor mielofibrozei.

La sfârșitul anului 2011, Ruxolitinib topic a fost aprobat pentru tratarea mielofibrozei; a fost aprobat în 2014 pentru tratamentul policitemiei vera.

În prezent sunt în curs studii clinice cu ruxolitinib pentru tratarea psoriazisului în plăci, a alopeciei areate, a cancerului pancreatic și a două tipuri de limfom.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq este un medicament mai nou în acest grup, după ce a primit aprobarea FDA în 2019.

Utilizări

Rinvoq este aprobat pentru tratarea adulților cu poliartrită reumatoidă activă moderat până la sever, care nu au răspuns bine sau nu au putut tolera metotrexatul.

Studiile sunt în curs pentru Rinvoq ca tratament pentru:

• Boala Crohn
• Colită ulcerativă
• Dermatită atopică
• Spondilita anchilozantă
• Psoriazis
• Artrita psoriazică
• Boala inflamatorie a intestinului

Aceste utilizări nu au fost aprobate de FDA și, prin urmare, sunt considerate off-label.

Formulări și dozare

Acest medicament este disponibil sub formă de tablete de 15 mg, care trebuie administrat o dată pe zi.

Cercetări continue

Rezultatele au fost în general pozitive pentru Rinvoq ca tratament pentru utilizările neaprobate enumerate mai sus.

Cercetările publicate la sfârșitul anului 2019 au raportat că upadacitinibul a fost eficient și bine tolerat la persoanele cu spondilită anchilozantă activă care nu au tolerat sau nu au răspuns bine la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Autorii au recomandat o investigație suplimentară a medicamentului pentru tipurile de sponyloartrită axială.

Tratarea eficientă a artritei reumatoide

Ce se află în conductă?

Medicamentele pentru conducte sunt în prezent dezvoltate și testate, dar nu sunt încă aprobate de FDA pentru orice utilizare. Fiecare dintre aceste medicamente trebuie să treacă prin trei faze ale studiilor clinice înainte de a putea fi aduse FDA pentru aprobare.

Mai mulți inhibitori JAK își fac drum prin conductă, urmând studii clinice care au ca scop determinarea siguranței și eficacității lor în tratarea unei varietăți de afecțiuni autoimune.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib este un inhibitor JAK1 extrem de selectiv testat ca tratament pentru:

• Artrita reumatoida
• Artrita psoriazică
• Boală inflamatorie intestinală (boala Crohn, colită ulcerativă)
• Boala HIV

„Foarte selectiv” înseamnă că vizează doar anumite enzime JAK, mai degrabă decât un grup mare de ele. Cercetătorii presupun că acest lucru ar putea însemna doze mai mari, cu mai puține efecte secundare.

stare

Studiile de fază 3 au fost încheiate. La sfârșitul anului 2019, producătorul a depus o nouă cerere de medicament (NDA) împreună cu o cerere de revizuire prioritară, care uneori accelerează procesul de aprobare.

De la mijlocul anului 2020, FDA nu a emis o decizie cu privire la NDA. Cererile au fost depuse și agențiilor de reglementare din Europa și Japonia.

Repere ale cercetării

Iată un eșantion de mâncăruri din cercetările despre filgotinib până acum.

Utilizare pentru RA:

• Două studii de fază 2b pentru RA au arătat că acest medicament este eficient atât în ​​asociere cu metotrexat, cât și ca monoterapie.
• Studiile de fază 3 au arătat că filgotinibul este eficient pentru persoanele cu RA activă care nu au răspuns sau nu au putut tolera DMARD biologice și pentru cei care nu au luat niciodată metotrexat.
• Un studiu de fază 3 de un an a constatat că rezultatele sunt consecvente pe toată durata studiului.
• O analiză care compara filgotinibul la doze diferite și în combinație cu diferite medicamente RA a constatat că o doză zilnică de 100 mg sau 200 mg plus metotrexat a fost cea mai eficientă schemă de tratament pentru RA. Autorii nu raportează niciun risc semnificativ de efecte secundare severe.

Utilizare pentru alte boli:

• Pentru artrita psoriazică, un studiu de fază 2 din 2020 a demonstrat că filgotinibul a îmbunătățit semnificativ calitatea vieții legate de sănătate la 131 de participanți.
• Pentru Boala Crohn, un studiu de fază 2 din 2017 a arătat că filgotinibul a condus la remisiunea simptomelor mult mai mult decât placebo la persoanele cu boală activă.
• Potrivit unui alt studiu din 2020, filgotinibul pare să facă modificări benefice care pot reduce activarea sistemului imunitar în Boala HIV.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib inhibă două enzime specifice, JAK 1 și JAK 3 și este în prezent investigat pentru tratamentul artritei reumatoide.

stare

Studiile de fază 3 sunt încheiate și producătorul a depus o nouă cerere de medicament la FDA. Acest medicament este aprobat pentru artrita reumatoidă în Japonia sub numele de marcă Smyraf.

Repere ale cercetării

• Sa demonstrat că medicamentul îmbunătățește rezultatele RA în două studii de fază-2b.
• Două studii de fază 3 au demonstrat că peficitinibul poate îmbunătăți rezultatele la persoanele cu RA care nu au răspuns bine la alte medicamente și au o boală activă moderată până la severă.
• Studiile sugerează că peficitinib este superior placebo pentru reducerea simptomelor și suprimarea leziunilor articulare.
• A fost bine tolerat și a avut rezultate pozitive care au rămas consistente pe întreaga durată a unui studiu de un an.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib este investigat ca tratament pentru:

• Psoriazisul plăcii
• Boala cronică grefă-vs-gazdă

De asemenea, a fost sugerat ca o posibilă terapie pentru COVID-19 din cauza efectelor specifice pe care le are asupra sistemului imunitar.

stare

În prezent sunt în curs studii de fază 2 pentru testarea eficacității și siguranței Itacitinib pentru tratarea psoriazisului în plăci. Medicamentul a trecut la faza 3 pentru boala cronică de grefă contra gazdă, în ciuda eșecului în studiile privind forma acută a afecțiunii.

De la mijlocul anului 2020, cercetările nu începuseră încă pentru COVID-19.

Evidențierea cercetării

Un studiu de fază 2 publicat în 2016 a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a evaluării simptomelor psoriazisului în plăci.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib este un inhibitor selectiv oral JAK1 care este investigat în prezent pentru tratamentul:

• Psoriazisul plăcii
• Dermatită atopică, moderată până la severă, la adulți și adolescenți
• Vitiligo
• Alopecia Areata
• Boli autoimune cu afectare JAK1

stare

Acest medicament nu este încă aprobat pentru nici o utilizare. În iunie 2020, au început studiile clinice de fază 2, faza 2b și faza 3 pentru abrocitinib ca tratament pentru dermatita atopică. Cel puțin un studiu de fază 2 pentru psoriazisul în plăci a fost finalizat. Alte utilizări potențiale sunt în stadii anterioare de studiu.

Repere ale cercetării

• Abrocitinib a finalizat cel puțin un studiu de fază 2, a demonstrat că a îmbunătățit simptomele și a fost bine tolerat.
• Cercetările efectuate de un studiu al Asociației Britanice a Dermatologilor din 2017 arată că abrocitinibul a fost bine tolerat și eficient în ameliorarea simptomelor psoriazisului pe plăci de la moderat la sever.
• Un studiu din 2018 a sugerat că medicamentul ar putea fi benefic în cazul bolilor inflamatorii în general. O altă lucrare din acel an citează dovezi din studiile pe animale care sugerează că abrocitinibul ar trebui studiat pentru bolile autoimune.

SHR0302

SHR0302 este considerat a fi un inhibitor JAK1, JAK2 și JAK3 extrem de selectiv. Este investigat ca posibil tratament pentru:

• Artrita reumatoida
• Spondilită anchilozantă
• Lupus
• Boala Crohn
• Colită ulcerativă
• Alopecia areata
• Dermatita atopica
• Neoplasme mioproliferative (un tip de cancer de sânge)
• Fibroză hepatică (o boală hepatică)

stare

Acest medicament nu este încă aprobat pentru nici o utilizare. În mai 2020, cercetătorii din SUA și China au lansat studii clinice de fază 2 pentru alopecia areata, iar cercetătorii chinezi au inițiat un studiu de fază 1 pentru afectarea ficatului. În iunie 2020, au început studiile de fază 2 și 3 pentru spondilita anchilozantă.

În 2019, au început studiile clinice de fază 2 pentru colita ulcerativă și boala Crohn. De asemenea, medicamentul a ajuns la studii de fază 2 pentru dermatita atopică. Studiile de fază 3 pentru artrita reumatoidă sunt de așteptat să se încheie în 2022. Au început cercetări preliminare pentru lupus.

Repere ale cercetării

Până în prezent, au fost încheiate și publicate foarte puține cercetări cu privire la acest medicament.

• Un studiu din 2019 din China a sugerat că SHR0302 poate inhiba creșterea neoplasmelor mioproliferative și a reduce inflamația prin modificarea căii de semnalizare JAK-STAT. Cu toate acestea, aceste efecte au fost mai slabe decât cele ale lui Jakafi.
• Un studiu din 2016 a demonstrat că SHR0302 poate atenua fibroza hepatică vizând funcțiile celulelor stelate hepatice.
• Un studiu din 2016 a arătat că medicamentul a făcut numeroase modificări potențial benefice ale funcției imune la șobolanii cu artrită indusă de medicament.

BMS-986165

BMS-986165 este în prezent studiat pentru tratarea:

• Psoriazisul plăcii (moderat până la sever)
• Boala Crohn
• Colită ulcerativă
• Artrita psoriazică
• Lupus
• Boala autoimuna

stare

Începând cu jumătatea anului 2020, acest medicament se afla în studii de fază 3 pentru psoriazisul în plăci; studii de fază 2 pentru boala Crohn, artrita psoriazică, lupusul și colita ulcerativă; și studii de fază 1 pentru boli autoimune în general.

Repere ale cercetării

• Datele din studiile de fază II arată că medicamentul a fost eficient în ameliorarea simptomelor la persoanele cu psoriazis în plăci care iau 3 mg sau mai puțin pe zi pe o perioadă de 12 săptămâni.
• Un studiu din 2019 afirmă că BMS-986165 este unic printre inhibitorii JAK și poate avea proprietăți, făcându-l deosebit de eficient împotriva bolilor autoimune.

Ce ne rezervă viitorul pentru tratamentul bolilor psoriazice?

De ce medicamentele din conducte au nume asemănătoare codului?

În primele sale etape, un nou medicament primește un nume alfanumeric. Mai târziu, i se atribuie un nume generic. Odată ce a fost aprobat de FDA, producătorul îi dă numele de marcă. De obicei, numele medicamentelor sunt scrise mai întâi cu numele mărcii și numele generic între paranteze.

Efecte secundare posibile

Toate medicamentele au posibile efecte secundare. Fiecare inhibitor JAK are propria sa listă unică de potențiale evenimente adverse și este important să vă familiarizați cu acesta.

Cu toate acestea, există unele care sunt împărtășite între ele. Unele comune pot dispărea odată ce corpul dumneavoastră se obișnuiește cu medicamentele. Altele pot persista și pot avea efecte mai grave.

Uzual

Reacțiile adverse frecvente care pot dispărea cu utilizarea includ:

• Diaree
• Durere de cap
• Simptome de răceală, cum ar fi dureri în gât sau nas înfundat sau înfundat
• Ameţeală
• Vânătăi ușoare
• Creștere în greutate
• Balonare și gaze
• Oboseală

Respirația scurtă și alte reacții adverse grave și în curs de desfășurare trebuie raportate medicului dumneavoastră. Unele pot fi gestionate prin stilul de viață și medicamente, în timp ce altele necesită o schimbare a medicamentelor.

Suprimarea sistemului imunitar

Similar cu substanțele biologice și DMARD-urile tradiționale, inhibitorii JAK suprimă sistemul imunitar. Deși acest lucru le face benefice pentru cei pentru care sunt indicați, înseamnă că pot crește vulnerabilitatea la infecții grave, în special infecții ale căilor respiratorii superioare și ale tractului urinar.

În studiile clinice, unii oameni au suferit de tuberculoză (TB), o infecție pulmonară bacteriană foarte gravă. Persoanele care iau inhibitori JAK au, de asemenea, o creștere pentru zona zoster, o infecție virală care provoacă o erupție dureroasă.

Dacă renunțați la aceste medicamente din cauza unei infecții, sistemul imunitar ar trebui să revină la normal și să înceapă din nou prevenirea infecțiilor.

Unele persoane pot avea un risc crescut de cancer, deoarece medicamentele inhibitoare JAK blochează procesele imune responsabile de prevenirea tumorilor.

Alte

Inhibitorii JAK pot provoca, de asemenea anemie (număr scăzut de celule roșii) la unii oameni. Acest lucru se datorează modului în care acestea afectează proteinele de care organismul are nevoie pentru a produce globule roșii.

Inhibitorii JAK sunt, de asemenea, cunoscuți pentru scăderea numărului de celule albe din sânge, o afecțiune numită limfopenie.

Aceste medicamente pot afecta colesterolului Este posibil ca medicul dumneavoastră să fie nevoit să vă prescrie un medicament statinic, cum ar fi Lipitor (atorvastatina), pentru a vă regla colesterolul.

Cheaguri de sânge și afectarea ficatului sunt, de asemenea, posibile reacții adverse la utilizarea inhibitorului JAK.

Un cuvânt de la Verywell

Dacă aveți o afecțiune autoimună și vă descurcați bine la medicamentele mai vechi (cum ar fi produsele biologice sau metotrexatul), probabil că nu aveți nevoie de un inhibitor JAK. Cu toate acestea, dacă nu ați avut succes cu tratamentele mai vechi, un inhibitor JAK ar putea oferi ușurarea necesară.

Aceste medicamente sunt destul de noi, totuși, iar cercetătorii află doar despre siguranța lor pe termen lung. Ar trebui să discutați cu medicul dumneavoastră pentru a vă asigura că le puteți lua alături de alte medicamente și suplimente (interacțiunile sunt posibile) și să raportați orice reacție adversă sau în curs de desfășurare.

Ce este în conductă pentru tratamentul RA?