Conţinut
- De ce riscul mai mare de cancer?
- Cât de mare este riscul?
- Care sunt cancerele de bază implicate?
- Cum este definit sindromul Li-Fraumeni?
- Managementul cancerului
- Screening și supraveghere
- Abordarea riscului de cancer mamar
- Abordarea altor riscuri de cancer
- Alte forme de screening și supraveghere
Sindromul a fost recunoscut pentru prima dată în mai multe familii care au dezvoltat o mare varietate de cancere diferite, în special sarcoame, la începutul vieții. În plus, membrii familiei păreau să aibă mai multe șanse de a dezvolta cancere multiple, noi și diferite pe parcursul vieții. Frederick Li și Joseph Fraumeni, Jr., au fost medici care au raportat pentru prima dată despre aceste descoperiri în 1969, și așa a primit numele LFS.
De ce riscul mai mare de cancer?
Persoanele cu sindrom Li-Fraumeni prezintă un risc mai mare de cancer, deoarece au moștenit ceea ce este cunoscută sub numele de mutație a liniei germinale într-o genă importantă numită TP53.
O mutație a liniei germinale este o schimbare genetică care a avut loc în linia germinativă a părinților individului afectat - adică o mutație apare inițial în celulele din ovare sau testicule care dau naștere ovulului și spermei. Mutațiile din aceste celule sunt singurele tipuri de mutații care pot fi transmise direct descendenților în momentul concepției, atunci când ovulul și sperma se întâlnesc pentru a forma un zigot. Astfel, mutațiile liniei germinale vor afecta fiecare celulă din corpul descendenților noi; în schimb, mutațiile somatice se dezvoltă undeva la un individ la un moment dat după concepție sau mult, mult mai târziu și afectează un număr variabil de celule din corp.
Mutațiile cheie ale liniei germinale în familiile cu LFS sunt cele care afectează funcția genei TP53. În lumea cercetării cancerului, gena TP53 este atât de critică încât a fost numită „gardianul genomului”.
TP53 este o genă supresoare tumorale - adică este o genă care protejează o celulă dintr-un pas pe calea către cancer. Atunci când această genă mută astfel încât să nu funcționeze așa cum este intenționată sau astfel încât funcția sa să fie mult redusă, celula poate evolua spre cancer, adesea în combinație cu alte modificări genetice. Testarea pentruTP53 mutațiile liniei germinale au fost dezvoltate pentru prima dată în 1990, când s-a confirmat legătura dintre p53 și LFS. De atunci, aproape 250 de mutații pe tot parcursulTP53 au fost detectate gene.
O mutație în altă genă, hCHK2, a fost, de asemenea, asociată cu LFS, cu toate acestea, semnificația sa este neclară. Gena hCHK2 este o genă supresoare tumorale care este activată ca răspuns la deteriorarea ADN-ului. Doar un număr mic de familii poartă această mutație, iar cei afectați au o gamă similară de tumori maligne ca și cele cu mutații TP53.
Cât de mare este riscul?
S-a estimat că, în general, o persoană cu LFS are o șansă de 50% de a dezvolta cancer până la vârsta de 40 de ani și o șansă de 90% până la vârsta de 60 de ani.Dacă aveți LFS, riscul dvs. individual depinde în parte de dacă sunteți bărbat sau femeie, femeile având, în general, un risc mai mare decât bărbații.
Dacă vă uitați la riscul de cancer de-a lungul vieții la bărbații și femeile cu LFS la vârsta de 50 de ani, atunci riscul de a dezvolta cancer se descompune după cum urmează: 93% pentru femei și 68% pentru bărbați. Dacă dezvoltă cancer, femeile tind, de asemenea, să dezvolte acest cancer la o vârstă mai timpurie: 29 de ani, în medie, comparativ cu vârsta de 40 de ani la bărbați.
Riscul mai mare la femei se datorează în principal cancerului de sân cu debut precoce, potrivit studiului realizat de Mai și colegii săi. Acești cercetători au descoperit, de asemenea, că, printre femeile care au testat pozitiv pentru mutațiile TP53, cancerul de sân a fost de departe cea mai frecventă afecțiune malignă. Incidența cumulativă a cancerului de sân a fost de aproximativ 85% până la vârsta de 60 de ani. În același studiu, riscul de cancer de sân a crescut semnificativ în timpul femeii de 20 de ani, confirmând faptul că screeningul cancerului de sân începând cu vârsta de 20 de ani este o practică bună la femeile cu LFS.
Acest nivel de risc pentru mutațiile TP53 este comparabil cu cel observat la femelele cu mutații germinale în BRCA1 și BRCA2 - aceste gene au crescut la proeminență cu raportări populare despre testarea genetică a mutațiilor BRCA1 / 2 și mastectomii preventive (de către vedete precum Angelina Jolie).
Care sunt cancerele de bază implicate?
Orice cancer se poate dezvolta la orice individ în orice moment. Cu toate acestea, se știe că persoanele cu LFS au diagnostice precoce de cancer și un risc ridicat pe viață de mai multe tipuri de cancer „de bază”, inclusiv următoarele:
- Osteosarcom-cel mai frecvent tip de cancer care începe la nivelul oaselor
- Sarcoame ale țesuturilor moi-un tip de cancer care se dezvoltă din anumite țesuturi, cum ar fi grăsimea, mușchii, nervii, țesuturile fibroase, vasele de sânge sau țesuturile profunde ale pielii
- Cancer de sân cu debut precoce
- Tumori cerebrale
- Leucemie-un cancer al celulelor care formează sânge
- Carcinom cortical suprarenal-un cancer al cortexului suprarenal, care este stratul exterior al glandelor suprarenale. Glandele suprarenale se află deasupra rinichilor și joacă un rol important în diferite funcții hormonale.
Într-un studiu realizat în 1997 de Kleihues, cel mai frecvent identificat sarcom în LFS a fost osteosarcomul, corespunzând 12,6% din cazuri, urmat de tumori cerebrale (12%) și sarcoame ale țesuturilor moi (11,6%). Dintre sarcoamele țesuturilor moi, rabdomiozarcoamele (RMS) sunt cele mai frecvent identificate. Alte sarcoame mai puțin frecvente raportate includ fibrosarcoame (care nu mai este considerată o entitate adevărată), fibroxantome atipice, leiomiosarcoame, liposarcoame orbitale, sarcoame cu celule fusiforme și sarcoame pleomorfe nediferențiate. Neoplasmele hematologice sau cancerele de sânge (cum ar fi leucemia limfoblastică acută și limfomul Hodgkin) și carcinoamele suprarenale au apărut la o frecvență de 4,2 și respectiv 3,6%.
Pe măsură ce au fost identificate mai multe familii cu mutații genetice tipice LFS, au fost implicate mai multe tipuri de cancer.
Spectrul de cancer LFS s-a extins pentru a include melanomul, plămânul, tractul gastro-intestinal, tiroida, ovarianul și alte tipuri de cancer.
Pe baza evaluărilor tradiționale, riscul apariției sarcomului țesuturilor moi și a cancerului cerebral pare a fi cel mai mare în copilărie, în timp ce riscul de osteosarcom poate fi cel mai mare în timpul adolescenței, iar riscul de cancer mamar feminin crește semnificativ în jurul vârstei de 20 de ani și continuă până la vârsta maturitate. Cu toate acestea, aceste statistici pot fi modificate, deoarece practicile de testare a genelor de predispoziție pentru cancer au evoluat.
Cum este definit sindromul Li-Fraumeni?
Există diferite criterii și definiții pentru acest sindrom. Unele sunt mai incluzive decât altele. LFS clasic este definiția cea mai restrictivă, deoarece necesită un diagnostic de sarcom înainte de vârsta de 45 de ani, în timp ce definițiile ulterioare, precum criteriile Chompret, au încercat să se plieze în evoluția cunoștințelor științifice despre tipurile de tumori și despre vârstele la diagnostic.
Criterii clasice LFS:
- Sunteți diagnosticat cu un sarcom (un tip de cancer care include celule de origine musculară / scheletică / articulare / grasă) înainte de vârsta de 45 de ani și
- O rudă de gradul I (părinte, frate sau copil) cu orice cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani și
- O altă rudă de gradul I sau II (include mătuși, unchi și multe altele) cu orice cancer diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani sau cu un sarcom diagnosticat la orice vârstă.
Criterii de tip Li-Fraumeni (LFL):
- Criteriile LFL aruncă o rețea mai largă pentru a include alte tipuri de cancer și includ unele rude diagnosticate după vârsta de 45 de ani și există două definiții diferite în utilizare:
- Definiție mesteacăn: sunteți diagnosticat cu orice cancer sau sarcom din copilărie, tumoare cerebrală sau carcinom adrenocortical diagnosticat înainte de vârsta de 45 de ani și o rudă de gradul I sau II cu cancer tipic Li-Fraumeni (sarcom, cancer de sân, tumoare cerebrală, carcinom adrenocortical sau leucemie) la orice vârstă și o rudă de gradul I sau II cu orice cancer înainte de vârsta de 60 de ani.
- Definiția anghilelor: Aveți 2 rude de gradul I sau II cu afecțiuni maligne legate de Li-Fraumeni (sarcom, cancer de sân, tumoare cerebrală, leucemie, tumoare adrenocorticală, melanom, cancer de prostată, cancer pancreatic) la orice vârstă.
Critiți criteriile:
- Aveți o tumoră aparținând spectrului tumoral Li-Fraumeni (sarcom de țesut moale, osteosarcom, cancer de sân premenopauzal, tumoră cerebrală, carcinom suprarenocortical, leucemie sau cancer pulmonar bronhoalveolar) înainte de vârsta de 46 de anișicel puțin o rudă de gradul I sau II cu o tumoare Li-Fraumeni (cu excepția cancerului de sân, dacă aveți cancer de sân) înainte de vârsta de 56 de ani sau cu tumori multiplesau
- Aveți mai multe tumori (cu excepția mai multor tumori mamare), dintre care 2 aparțin spectrului tumoral Li-Fraumeni și prima dintre acestea a avut loc înainte de vârsta de 46 de anisau
- Sunteți diagnosticat cu carcinom adrenocortical sau tumoră plex coroidiană, indiferent de istoricul familial.
Conform revizuirii LFS de către Schneider și colegii săi, cel puțin 70% dintre persoanele diagnosticate clinic (adică folosind definiții precum cele de mai sus) au o mutație dăunătoare identificabilă a liniei germinale în gena supresoare tumorale TP53.
Managementul cancerului
Dacă o persoană cu LFS dezvoltă cancer, se recomandă tratamentul de rutină al cancerului, cu excepția cancerului de sân, în care mastectomia, mai degrabă decât lumpectomia, este recomandată pentru a reduce riscurile unui al doilea cancer de sân și, de asemenea, pentru a evita radioterapia.
Cei cu LFS sunt sfătuiți să evite radioterapia ori de câte ori este posibil, pentru a limita riscul apariției malignităților secundare induse de radiații. Cu toate acestea, atunci când radiația este considerată necesară din punct de vedere medical pentru a îmbunătăți șansele de supraviețuire de la o anumită afecțiune malignă, aceasta poate fi utilizată la discreția medicului și pacientului curant.
Screening și supraveghere
A existat un apel din ce în ce mai mare pentru ca experții să formeze un consens cu privire la modul în care familiile cu FLS ar trebui examinate și îngrijite. Din păcate, deși știința evoluează rapid, nu există încă un astfel de consens în toate domeniile.
Frecvența dăunătorilor TP53 mutațiile în populația generală sunt necunoscute, iar frecvența reală a FLS este necunoscută. Estimările variază între 1 din 5.000 și 1 din 20.000. Pe măsură ce mai multe familii sunt supuse testării TP53, prevalența reală a LFS poate deveni mai clară.
Abordarea riscului de cancer mamar
În Statele Unite, liniile directoare ale Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomandă RMN anual al sânilor cu vârste cuprinse între 20 și 29 de ani și RMN anual și mamografie între 30 și 75 de ani. În Australia, liniile directoare naționale recomandă oferirea mastectomiei bilaterale, în caz contrar se recomandă RMN anual de sân între 20 și 50 de ani. Schon și colegii săi recomandă ca opțiunea pentru mastectomia bilaterală de reducere a riscului sau screeningul mamar să fie luată în considerare la femeile fără cancer cu mutație înTP53 genă.
Recomandări NCCN
Pe baza constatării că riscul de cancer de sân crește semnificativ după al doilea deceniu, recomandările au inclus că mastectomia bilaterală ar trebui luată în considerare de la vârsta de 20 de ani. Riscul anual al cancerului de sân crește la aproximativ 40-45 de ani și apoi scade, astfel încât mastectomia bilaterală este mai puțin probabil să beneficieze femeile de peste 60 de ani.
- Conștientizarea sânilor, începând cu vârsta de 18 ani, cu autoexaminare periodică și consistentă a sânilor.
- Examen clinic de sân, la fiecare 6-12 luni, începând cu vârsta de 20 de ani
- Vârsta 20-29 de ani, screening anual RMN de sân cu contrast
- Vârsta 30-75 de ani, screening anual RMN de sân cu contrast și mamografie cu luarea în considerare a Tomosintezei
- Vârsta> 75 de ani, managementul trebuie luat în considerare individual.
- Pentru femeile cu mutație TP53 care sunt tratate pentru cancerul de sân și care nu au avut o mastectomie bilaterală, screening-ul cu RMN anual de mamă și mamografie ar trebui să continue așa cum este descris mai sus.
- Când se discută opțiunea mastectomiei de reducere a riscului, ar trebui să existe sfaturi cu privire la gradul de protecție, gradul de risc specific cancerului pentru vârstă, opțiunile de reconstrucție și riscurile concurente ale altor tipuri de cancer. Aspectele psihosociale, sociale și ale calității vieții care urmează să fie supuse mastectomiei care reduc riscul ar trebui incluse în astfel de discuții.
Abordarea altor riscuri de cancer
Recomandări NCCN
- Examen fizic cuprinzător, inclusiv examen neurologic, cu un indice ridicat de suspiciune pentru cancerele rare și a doua afecțiuni maligne la supraviețuitorii cancerului la fiecare 6-12 luni.
- Colonoscopie și endoscopie superioară la fiecare 2-5 ani începând cu vârsta de 25 de ani sau cu 5 ani înainte de cel mai timpuriu cancer de colon cunoscut din familie (oricare dintre acestea este primul).
- Examen dermatologic anual începând cu 18 ani.
- RMN anual al întregului corp
- RMN cerebral anual poate fi efectuat ca parte a RMN-ului întregului corp sau ca un examen separat.
Alte forme de screening și supraveghere
A existat un studiu pilot de tomografie cu emisie de pozitroni (FDG-PET) / scanări CT la adulți cu LFS care au detectat tumori la trei din 15 persoane. Aceste scanări PET-CT, deși sunt excelente pentru găsirea anumitor tumori, cresc, de asemenea, expunerea la radiații de fiecare dată când sunt efectuate, astfel încât această metodă de scanare a fost oprită și s-a deplasat la RMN-ul întregului corp pentru adulții cuTP53 variante dăunătoare.
Mai multe grupuri de cercetare au început să folosească un program intensiv de screening, care include RMN rapid pentru tot corpul, RMN cerebral, examen cu ultrasunete abdominală și teste de laborator ale funcției corticale suprarenale. Acest tip de program de supraveghere poate îmbunătăți supraviețuirea persoanelor cu LFS prin detectarea tumorilor înainte de a exista simptome, dar sunt necesare mai multe studii pentru a demonstra că acest tip de regim funcționează la adulți și copii cu LFS.
Persoanele cu LFS au fost întrebate despre atitudinile lor față de supravegherea cancerului și majoritatea par să creadă în valoarea supravegherii pentru a detecta tumorile într-un stadiu incipient. De asemenea, au raportat un sentiment de control și securitate asociat cu participarea la un program regulat de supraveghere
Testarea copiilor pentru mutații TP53
Este posibil să testați copiii și adolescenții pentru mutațiile distinctive ale LFS, dar s-au exprimat îngrijorări cu privire la riscurile potențiale, beneficiile și limitările de a face acest lucru, inclusiv lipsa unor strategii dovedite de supraveghere sau prevenire și preocupări cu privire la stigmatizare și discriminare.
S-a recomandat testarea persoanelor cu vârsta sub 18 aniTP53 variantele patogene se fac în cadrul unui program care oferă atât informații și consiliere pre-test cât și post-test.
- Acțiune
- Flip
- Text