Conţinut
Unii cercetători cred că ipoteza cascadei amiloide explică cel mai bine cauza bolii Alzheimer.În timp ce multe întrebări sunt încă fără răspuns, ipoteza cascadei amiloide propune că acumularea excesivă a unei peptide numită amiloid-beta este evenimentul cheie în boala Alzheimer: această acumulare declanșează o serie de evenimente care duc la moartea celulelor creierului și, în cele din urmă, Boala Alzheimer.
Ce este Amyloid-Beta?
Amiloid-beta, numit și beta-amiloid, este format dintr-o proteină mare numită proteină precursoare amiloidă (APP). Cercetătorii nu cunosc încă exact funcția APP, dar aceasta poate afecta activitatea celulelor creierului.
Enzimele speciale (numite secretază) taie această proteină în locuri specifice, iar unul dintre produsele acestui „clivaj” este peptida amiloid-beta.
Aceste peptide beta-amiloide se adună împreună în ceea ce se numește oligomeri și, conform ipotezei cascadei amiloide, acești oligomeri sunt toxici pentru celulele creierului, provocând problemele cognitive foarte timpurii în boala Alzheimer.
Mai târziu, acești oligomeri formează plăcile caracteristice bolii Alzheimer, dar oligomerii - spre deosebire de plăci - sunt agenții toxici efectivi.
Sinapsă Distrugere
De fapt, cercetări publicate în jurnal Ştiinţă în 2013, amiloid-beta a început să distrugă sinapsele înainte de a se aglomera în plăci care duc la moartea celulelor nervoase.
Folosind șoareci modificați genetic, anchetatorii au identificat o nouă proteină, numită PirB la șoareci și LilrB2 la om, atrage grupuri beta-amiloide și declanșează o cascadă de activități biochimice care duc la distrugerea sinapselor.
Șoarecii fără PirB au fost rezistenți la deteriorarea memoriei și la pierderea sinapselor asociate bolii Alzheimer.
Actină și Cofilină
În plus, cercetarea a identificat o altă enzimă, cofilina, iar interacțiunea acesteia cu proteina actină poate fi cheia înțelegerii declinului memoriei în boala Alzheimer.
Actina este o proteină esențială pentru menținerea structurii sinaptice. Cofilina descompune actina.
Când amiloid-beta se leagă de PirB, activitatea cofilinei revine, rezultând distrugerea actinei și deteriorarea sinapselor, ducând la pierderea memoriei.
Ținte de droguri
Ipoteza beta-amiloidă a fost esențială în dezvoltarea medicamentelor pentru prevenirea și tratarea bolii Alzheimer. Cu toate acestea, până în prezent, companiile farmaceutice nu au avut prea mult succes.
Solanezumab
În 2016, Eli Lilly a încetat studiile cu medicamentul său Alzheimer, solanezumab, după ce pacienții care l-au administrat nu au prezentat semne de îmbunătățire în comparație cu cei care au luat un placebo.
Medicamentul, conceput pentru a reduce acumularea de plăci de amiloid pe creier, a fost studiat la 2.129 de pacienți diagnosticați cu demență ușoară din cauza bolii Alzheimer care au participat la studiul multinațional EXPEDITION3.
În timp ce cercetările sugerează că solanezumab a fost eficient în descompunerea plăcilor beta-amiloide, medicamentul nu a avut impact asupra funcționării cognitive.
Verubecestat
În 2017, Merck a încetat studiile cu medicamentul Alzheimer verubecestat, un inhibitor al enzimei de scindare a proteinelor beta-amiloid (BACE).
Într-un studiu efectuat pe 1.958 de pacienți cu diagnostic clinic de boală Alzheimer ușoară până la moderată, s-a constatat că medicamentul reduce nivelurile de beta-amiloid în lichidul cefalorahidian, dar nu a afectat memoria sau funcția cognitivă.
Studiul a fost oprit devreme din cauza lipsei de eficacitate și a evenimentelor adverse, inclusiv erupții cutanate, căderi și leziuni, tulburări de somn, idei suicidare, pierderea în greutate și schimbarea culorii părului.
Teorii alternative
În timp ce mai multe linii de dovezi care susțin ipoteza cascadei amiloide, există, de asemenea, o serie de provocări. În primul rând, beta-amiloidul care se acumulează în plăci apare în timpul îmbătrânirii normale, precum și în boala Alzheimer.
Pentru altul, depozitele unei alte proteine numite tau formează încurcături care se corelează mai bine cu problemele cognitive din boala Alzheimer decât plăcile.
În cele din urmă, există alte teorii alternative, cum ar fi ipoteza cascadei mitocondriale, care au fost propuse ca explicații a cauzelor bolii Alzheimer.