Conţinut
- Definiție și elemente de bază
- Rolul angiogenezei în creșterea cancerului
- Procesul angiogenezei
- Reglarea angiogenezei
- Tipuri de angiogeneză
- Angiogeneza și tratamentul cancerului
- Inhibitori ai angiogenezei
- Dieta antiangiogenică
Angiogeneza implică încolțirea sau despicarea de noi vase de vasele de sânge care sunt deja prezent (vasculatură existentă), spre deosebire de termenul de vasculogeneză care înseamnă „originea” noilor vase de sânge. Datorită importanței sale, angiogeneza este atent reglementată de ambele substanțe care stimulează și inhibă procesul.
Definiție și elemente de bază
Termenul de angiogeneză este derivat din cuvintele rădăcină angio, care înseamnă sânge, și genesis, care înseamnă formare. Termenul limfangiogeneză se referă la formarea atât a vaselor de sânge noi, cât și a vaselor limfatice.
Istorie
Conceptul de angiogeneză a fost ipotezat pentru prima oară cu câteva secole în urmă, dar dependența creșterii tumorii de angiogeneză nu a fost bine înțeleasă până la începutul anilor 1970, când Judah Folkman a bănuit că prevenirea formării de noi vase de sânge în cancerele mici ar putea împiedica creșterea lor. Primul medicament care inhibă angiogeneza a fost aprobat în 2004.
Angiogeneză bună vs. rea (normală vs anormală)
Angiogeneza poate fi un proces normal și sănătos al corpului atunci când sunt necesare noi vase de sânge. Apare ca parte a creșterii la copii, când mucoasa uterină este vărsată în fiecare lună la femeile care au menstruație și când sunt necesare noi vase de sânge în procesul de vindecare a rănilor. Cercetătorii caută de fapt modalități de a impuls angiogeneza în stabilirea leziunilor tisulare, cum ar fi după un atac de cord.
La fel ca în cazul multor procese din corp, există totuși un echilibru delicat. Cu cancerul, această formare de noi vase de sânge (angiogeneza) este cea care permite tumorilor să crească.
Angiogeneza înseamnă în esență același lucru cu neovascularizarea, deși neovascularizarea se referă la orice tip de vas de sânge (arteră, venă, capilar, vas limfatic).
Angiogeneza vs. Vasculogeneza
Există o serie de termeni care descriu creșterea vaselor de sânge cu unele diferențe importante. Angiogeneza se referă la utilizarea preexistent vase de sânge. Vasculogeneza, în schimb, se referă la de novo (original) formarea vaselor de sânge în embrion. Aceste vase de sânge de novo apar din celule imature cunoscute sub numele de angioblasti care se diferențiază (devin mai maturi) în celule endoteliale. (Cu toate acestea, există unele cercetări care sugerează că vasculogeneza poate juca un rol în unele tipuri de cancer.)
Rolul angiogenezei în creșterea cancerului
Angiogeneza prezintă interes pentru cancer, deoarece cancerele necesită formarea de noi vase de sânge pentru a crește și a metastaza. Pentru ca cancerele să crească să fie mai mari de aproximativ un milimetru (1 mm), trebuie să aibă loc angiogeneza. Cancerul face acest lucru secretând substanțe care stimulează angiogeneza și, prin urmare, creșterea cancerului.
Rol în metastază (răspândire)
Pe lângă faptul că este un proces necesar pentru ca cancerul să crească și să invadeze țesuturile învecinate, angiogeneza este necesară pentru ca metastazele să apară. Pentru ca celulele canceroase să călătorească și să înființeze o nouă casă undeva dincolo de originea lor, aceste celule trebuie să aducă noi vase de sânge pentru a sprijini creșterea lor în noile lor locații.
Procesul angiogenezei
Procesul de angiogeneză implică mai multe etape care implică celule endoteliale (celulele care acoperă vasele). Acestea includ:
- Inițiere: Procesul de angiogeneză trebuie activat de un semnal (înainte de aceasta, se crede că vasele de sânge trebuie să se dilate și să devină mai permeabile)
- Înmugurire și creștere (proliferare)
- Migrația
- Formarea tubului
- Diferențierea (maturizarea)
Cancerele recrutează, de asemenea, celule cunoscute sub numele de pericite, care sunt importante în asigurarea sprijinului pentru noile vase de sânge.
Întregul proces este atent reglat de proteine care pot înclina echilibrul în ambele sensuri; fie activarea sau inhibarea angiogenezei. La fiecare dintre acești pași, micromediul tumorii sau țesutul normal care înconjoară o tumoare joacă un rol crucial.
Atunci când apare
De obicei, angiogeneza poate fi considerată ca fiind „oprită”. Când sunt necesare vase de sânge noi pentru repararea rănilor sau după menstruație, procesul poate fi „pornit” din nou, dar de obicei pentru o foarte o perioadă scurtă de timp. Chiar și atunci când angiogeneza este „pornită”, aceasta este însă reglementată cu atenție de semnale din mediul înconjurător.
Se crede că lipsa de oxigen (hipoxie) într-o tumoare stimulează angiogeneza. Acest lucru se întâmplă atunci când suprafața raportului de volum al unei tumori este prea mică pentru difuzie singură pentru a „alimenta” o tumoare. Ca răspuns la hipoxie, celulele canceroase trimit mesaje sau „semnale” către vasele de sânge din apropiere care stimulează vasele să crească noi extensii care vor alimenta tumoarea.
Acesta este un exemplu al importanței micromediului tumoral, deoarece celulele canceroase „recrutează” celule normale din vecinătatea lor pentru a ajuta la creșterea lor.
(Detaliile acestei semnalizări sunt dincolo de scopul acestui articol, dar se crede că hipoxia din celulele canceroase are ca rezultat producerea factorului inductibil al hipoxiei. Acest factor, la rândul său, crește expresia genelor (duce la producerea proteinelor codificate) de gene), care duc la angiogeneză. Una dintre aceste gene este VEGF.)
Cum se întâmplă
Ca răspuns la hipoxie, celulele canceroase pot fie să secrete singure semnale, fie să influențeze alte celule pentru a secreta semnale. Un exemplu al unuia dintre acești mesageri este VEGF sau factorul de creștere vasculară enodotelială. VEGF, la rândul său, se leagă de receptorii VEGF de pe celulele endoteliale normale (celulele care acoperă vasele de sânge), semnalându-le să crească (și să le crească supraviețuirea). Cu cancerul, totuși, angiogeneza necesită atât factori activatori, cât și inhibarea factorilor inhibitori.
Reglarea angiogenezei
Am folosit exemplul VEGF de mai sus, dar există de fapt zeci de proteine care activează și inhibă angiogeneza. Deși activitatea crescută a factorilor de activare este importantă, se crede că activarea singură nu este suficientă pentru ca angiogeneza să apară în cancer. Factorii care inhibă creșterea vaselor de sânge trebuie să prezinte, de asemenea, o activitate mai mică decât ar face altfel.
Activare și factori de activare
Există o serie de proteine diferite care pot stimula (activa angiogeneza) prin diferite căi de semnalizare. Unele dintre acestea includ
- Factorul de creștere endotelial vascular (VEGF): VEGF este „exprimat” în aproximativ 50% din tipurile de cancer
- Factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF)
- Factorul de bază de creștere a fibroblastelor (bFGF)
- Factor de creștere transformator
- Factorul de necroză tumorală (TNF)
- Factorul de creștere epidermică
- Factorul de creștere a hepatocitelor
- Factor de stimulare a coloniei de granulocite
- Factorul de creștere placentar
- Interleukina-8
- Alte substanțe, inclusiv alte citokine, enzime care descompun vasele de sânge și multe altele
Factorii activatori lucrează adesea împreună în creșterea tumorii. De exemplu, celulele endoteliale care sunt activate de VEGF pot secreta factor de creștere derivat din trombocite. PDGF, la rândul său, se leagă de receptorii de pe pericite (celulele de susținere menționate mai sus). Această legare face ca pericitele să secrete mai mult VEGF, îmbunătățind astfel procesul.
Inhibitori și inhibitori angiogeni
Există, de asemenea, o serie de substanțe care joacă un rol inhibitor pentru a opri sau preveni angiogeneza. Unele dintre acestea includ:
- Angiostatină
- Endostatină
- Interferon
- Factorul plachetar 4
- Proteina trombospondină-1 (această proteină pare să inhibe creșterea și migrația celulelor endoteliale și activează enzimele care cauzează moartea celulelor)
- Prolactina
- Interleukina-12
După cum sa menționat, angiogeneza în cancer necesită atât activarea, cât și inhibarea redusă a factorilor de angiogeneză. Un exemplu al modului în care se întâmplă acest lucru este în prezența mutațiilor TP53 (mutații găsite în aproximativ jumătate din cancerele). Gena p53 codifică o proteină (proteina tumorală 53) care protejează împotriva dezvoltării cancerului. Când proteina este anormală (produsă de o genă mutantă), unul dintre efecte este că există o scădere a producției de trombospondină-1, un factor inhibitor.
Reglarea angiogenezei și a metastazelor
Reglarea (echilibrul factorilor activatori și inhibitori) al angiogenezei poate ajuta la explicarea de ce cancerele sunt mai susceptibile de a se răspândi în unele țesuturi (cum ar fi oasele, ficatul sau plămânii) decât altele. Unele țesuturi produc mai mulți factori inhibitori decât alții.
Tipuri de angiogeneză
Există două tipuri principale de angiogeneză (există și tipuri mai puțin frecvente care nu sunt discutate aici):
- Angiogeneza încolțită: Angiogeneza încolțită este cea mai bine înțeleasă formă de angiogeneză și descrie modul în care noile vase de sânge apar în esență din vasele existente, la fel ca creșterea ramurilor copacilor pe măsură ce un copac crește în dimensiune.
- Angiogeneza divizării: denumită și angiogeneza intususceptivă, angiogeneza divizării a fost descrisă pentru prima dată în 1986
Este important să rețineți că atunci când angiogeneza este declanșată de hipoxie (ca în cazul cancerului), vasele de sânge care sunt produse nu sunt „normale”, ci mai degrabă anormale din punct de vedere structural, astfel încât acestea să fie distribuite inegal într-o tumoare și chiar și atunci, fluxul de sânge poate să fie inegale și inconsistente.
Angiogeneza și tratamentul cancerului
Abordarea angiogenezei poate juca un rol în tratament prin utilizarea inhibitorilor angiogenezei, dar este important de reținut că angiogeneza poate afecta și alte tratamente. De exemplu, formarea de noi vase de sânge (deoarece acestea diferă de vasele de sânge normale) poate interfera cu capacitatea medicamentelor de chimioterapie de a ajunge la o tumoare.
Inhibitori ai angiogenezei
Inhibitorii angiogenezei (medicamente anti-angiogeneză) sunt medicamente care blochează capacitatea tumorilor de a forma noi vase de sânge și, prin urmare, se dezvoltă și se răspândesc. Aceste medicamente pot interfera cu procesul de angiogeneză în mai multe puncte diferite. Unele dintre aceste medicamente inhibă angiogeneza prin legarea directă la VEGF (factor de creștere endotelial vascular), astfel încât acesta să nu mai poată trimite semnale care stimulează procesul. Alte medicamente funcționează în diferite locuri ale procesului. Deoarece vizează în mod specific căile implicate în creșterea cancerului, acestea sunt denumite terapii vizate.
Spre deosebire de multe medicamente pentru cancer, aceste medicamente pot funcționa uneori în diferite tipuri de cancer. În plus, poate exista mai puțină îngrijorare cu privire la dezvoltarea rezistenței, așa cum se întâmplă cu atât de multe tratamente disponibile în prezent. Acestea fiind spuse, celulele normale din apropierea unei tumori (microambientul tumorii) pot interfera cu efectul lor prin producerea proteinelor care permit angiogeneza să continue și se crede că această interferență poate fi cel puțin parțial responsabilă pentru eficacitatea mai mică a medicamentelor la om comparativ cu ce s-a văzut în laborator.
Unele medicamente disponibile în prezent și tipuri de cancer pentru care uneori sunt utilizate includ:
- Afinitor sau Zortress (everolimus): cancer de sân metastatic, tumori neuroendocrine (de pancreas sau PNET), cancer de rinichi, astrocitom cu celule gigant subependimale (o tumoră benignă la creier)
- Avastin (bevacizumab): cancer pulmonar, cancer de rinichi și cancer colorectal.
- Caprelsa (vandetanib): cancer tiroidian (medular)
- Cometriq (cabozantinib): cancer la rinichi, cancer tiroidian medular
- Cyramza (ramucirumab): cancer de stomac, cancer colorectal, cancer pulmonar
- Inlyta (axitinib): cancer la rinichi
- Lenvima (mesilat de lenvatinib)
- Nexavar (sorafenib): cancer de rinichi, cancer de ficat, cancer de tiroidă
- Revlimid (lenalidomidă): mielom multiplu, limfom cu celule de manta
- Stivarga (regorafenib): Tumori gastrointestinale stromale, cancer colorectal
- Sutent (sunitinib): cancer la rinichi, tumori neuroendocrine ale pancreasului, tumori stromale gastro-intestinale
- Synovir sau Talomid (talidomidă): Mielom multiplu
- Votrient (pazopanib): Sarcom de țesut moale, cancer la rinichi
- Zaltrap (ziv-afibercept): Cancer colrectal
Angiogeneza în combinație cu alte tratamente pentru cancer
Inhibitorii angiogenezei sunt de obicei cei mai eficienți atunci când sunt combinați cu alte tratamente, cum ar fi chimioterapia. Motivul pentru care se face acest lucru este mai ușor de înțeles, analizând mecanismul prin care acționează inhibitorii angiogenezei. Inhibitorii angiogenezei nu ucid celulele canceroase, ci pur și simplu acționează pentru a preveni creșterea lor și răspândirea lor (metastazare). Prin urmare, pentru a scăpa de o tumoare, alte tratamente trebuie combinate cu aceste medicamente.
Efecte secundare
Angiogeneza are efecte secundare frecvente, cum ar fi oboseala, diareea, vindecarea slabă a rănilor și hipotiroidismul, dar uneori poate duce și la reacții adverse grave. Unele dintre acestea includ:
- Hemoragie
- Cheaguri de sânge
- Tensiune arterială crescută
- Insuficienta cardiaca
- Perforarea tractului digestiv
- Sindromul de leucoencefalopatie reversibilă posterioară, o afecțiune a creierului care poate duce la dureri de cap, confuzie, pierderea vederii și convulsii
Dieta antiangiogenică
Rolul alimentelor anti-angiogene (alimente care au componente care inhibă angiogeneza) în tratamentul cancerului este necunoscut la om, deși cercetările preclinice (cercetări în laborator și pe animale) au sugerat că dieta ar putea juca un rol.Cu toate acestea, atunci când vorbim despre dietă, este important să subliniem că o dietă antiangiogenă - chiar dacă se va găsi în viitor pentru a ajuta la tratarea cancerului - nu este un substitut pentru tratamentele standard împotriva cancerului.
Acestea fiind spuse, multe alimente care ar putea fi clasificate ca antiangiogene fac parte dintr-o dietă sănătoasă recomandată de majoritatea medicilor oncologi. Unele dintre aceste alimente includ:
- Legume crucifere: broccoli, conopidă, varză, varză de Bruxelles, ridichi
- Alimente citrice: portocale, lămâi, grapefruit
- Condimente: Usturoi, patrunjel, tumeric, nucsoara
- Boabe: Zmeură, afine, mure, căpșuni
Studiile privind rolul anumitor alimente în sănătate și boli au fost amestecate și uneori dezamăgitoare și se pare că o dietă bogată într-o mare varietate de alimente care conțin fitochimicale diferite (substanțe chimice pe bază de plante) este esențială. Din acest motiv, Institutul American de Cercetare a Cancerului recomandă să consumați zilnic un „curcubeu” de alimente. Dieta mediteraneană a fost legată de un risc mai mic de deces în general, iar un studiu din 2019 a constatat că dieta mediteraneană este foarte bogată în alimente antiangiogene.
Alimente care pot ajuta la combaterea cancerului pulmonarAngiogeneza în alte condiții de sănătate
Angiogeneza joacă un rol nu numai în cancer, ci și în multe condiții de sănătate. Angiogeneza disregulată este importantă în:
- Ateroscleroza
- Retinopatia diabetică
- Degenerescența maculară legată de vârstă
- Unele afecțiuni autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă și psoriazisul
La fel cum tratamentele de oprire sau reducere a angiogenezei s-au dovedit eficiente în tratarea unor tipuri de cancer și ar putea ajuta la unele boli oculare și afecțiuni autoimune, găsirea de modalități de stimulare a angiogenezei s-ar putea dovedi utilă în bolile cardiace ischemice (boli de inimă datorate lipsei fluxului sanguin în arterele coronare), ulcere cutanate la persoanele cu diabet zaharat, boli vasculare periferice și în promovarea vindecării rănilor.
Un cuvânt de la Verywell
Cercetările privind angiogeneza în cancer sunt esențiale, deoarece joacă un rol în creșterea și răspândirea toate tipuri de cancer precum și alte boli. Deoarece procesul necesită recrutarea celulelor normale în apropierea unei tumori, cercetările care se uită acum la micro-mediul tisular vor spera mai multă lumină asupra motivului pentru care inhibarea angiogenezei, până în prezent, a condus la răspunsuri mai puțin decât optime în tratamentul cancerului.